БАГЕДА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БАГЕДА

(BAGEDA)

Склад:

діюча речовина:leflunomide;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лефлуноміду 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза; лактоза, моногідрат; лактоза безводна; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; повідон К 30; магнію стеарат; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний;

таблетки по 10 мг: плівкове покриття Opadry® II White 85F18422 (спирт полівініловий; титану діоксид (E 171); макрогол; тальк);

таблетки по 20 мг: плівкове покриття Opadry® II Yellow 85F220095 (спирт полівініловий; макрогол; титану діоксид (E 171); тальк; заліза оксид жовтий (Е 172); тaртразин алюмінієвий лак (E 102); жовтий захід FCF алюмінієвий лак (Е 110)).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, гладкі з обох боків, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору;

таблетки по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, гладкі з обох боків, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС  L04А А13.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лефлуномід належить до хворобомодифікуючих антиревматичних засобів (ХМАЗ) з антипроліферативними властивостями. Має імуномодулюючі/імуносупресивні властивості, діє як антипроліферативний засіб, а також виявляє протизапальні властивості.

Лефлуномід ефективний на тваринних моделях артриту та інших аутоімунних захворювань і трансплантації, головним чином якщо застосовується під час фази сенсибілізації. Показує найліпшу захисну дію на тваринних моделях аутоімунних захворювань, коли застосовується на ранній стадії розвитку хвороби.

Лефлуномід швидко і майже повністю метаболізується до A771726, що вважається відповідальним за терапевтичний ефект. Активний метаболіт A771726 пригнічує фермент дигідрооротатдегідрогеназу і таким чином зумовлює антипроліферативну активність.

Фармакокінетика

Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт A771726 шляхом пресистемного метаболізму (відкриванням кільця) у стінках кишечнику і печінці. Рівні незміненого лефлуноміду у плазмі крові виявлялися рідко. Єдиним метаболітом, який виявлявся у плазмі крові, був A771726. Цей метаболіт обумовлює головним чином всю активність лефлуноміду в організмі.

Абсорбція.

Після перорального застосування абсорбція лефлуноміду становить щонайменше від 82 до 95 %. У стінках кишечнику та печінці швидко перетворюється на активний метаболіт, A771726, шляхом досистемного метаболізму (відкриванням кільця). Час досягнення максимальної концентрації метаболіту A771726 у плазмі крові дуже неоднаковий:від 1 до 24 годин після разового застосування.

У зв’язку з дуже довгим періодом напіввиведення метаболіту A771726 (приблизно 2тижні) для забезпечення швидкого досягнення його стабільних рівнів застосовується навантажувальна доза 100 мг протягом 3 діб. За оцінками, без навантажувальної дози для досягнення стабільних концентрацій у плазмі крові може потребуватися майже 2 місяці прийому доз лефлуноміду.

При багаторазовому застосуванні у пацієнтів із ревматоїдним артритом фармакокінетичні параметри A771726 в діапазоні доз від 5 до 25 мг були лінійними, а клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією A771726 у плазмі крові і з добовою дозою лефлуноміду.

При застосуванні дози лефлуноміду 20 мг/добу середня концентрація A771726 у плазмі крові в стабільному стані становить приблизно 35 мкг/мл.

Розподіл.

У плазмі людини метаболіт A771726 значною мірою зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція метаболіту A771726 складає близько 0,62 %. Зв’язування метаболіту A771726 відбувається лінійно в межах діапазону терапевтичної концентрації. У пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю зв’язування метаболіту A771726 у плазмі крові виявилося незначно послабленим і більш варіативним. Екстенсивне зв’язування A771726 з білком може призводити до витіснення інших засобів, які значною мірою зв’язуються з білками. Однак результати дослідження взаємодії при зв’язуванні з білками в умовахin vitro із застосуванням варфарину у клінічно доцільних дозах взаємодії не показали. Подібні дослідження продемонстрували, що ібупрофен і диклофенак не витісняли A771726, в той час як в присутності толбутаміду незв’язана фракція A771726 зростала в 2-3 рази. A771726 витісняв ібупрофен, диклофенак і толбутамід, проте незв’язана фракція цих засобів зростала лише на 10-50 %. Немає свідчень про те, що ці ефекти мають клінічне значення. При високому ступені зв’язування з білками метаболіт A771726 має низький уявний об’єм розподілу (приблизно 11літрів). Переважного поглинання еритроцитами не відбувається.

Метаболізм.

Лефлуномід метаболізується до одного основного (A771726) і багатьох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифторметиланілін (ТФМА). Метаболічне біоперетворення лефлуноміду на A771726 і подальший метаболізм A771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються в мікросомних і цитозольних клітинних фракціях. Результати досліджень взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому P450) і рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450) вказують на те, що в умовахin vivo ферменти CYP беруть участь у метаболізмі лефлуноміду тільки в незначній мірі.

Виведення.

Виведення метаболіту A771726 відбувається повільно, уявний кліренс – 31 мл/год. У пацієнтів період напіввиведення становить приблизно 2 тижні. Після застосування міченої радіонуклідом дози лефлуноміду радіоактивність в однакових кількостях спостерігалася у фекаліях, ймовірно за рахунок міліарного виведення, і в сечі. A771726 продовжував виявлятися в сечі і фекаліях через 36 діб після разового прийому. Основними метаболітами, які виводилися з сечею, були продукти глюкуронідів, похідні лефлуноміду (головним чином у зразках, відібраних від 0 до 24годин) і похідна оксалінової кислоти метаболіту A771726. Основним компонентом, який виводився кишечником, був метаболіт A771726.

Було показано, що в людини пероральне застосування суспензії порошкоподібного активованого вугілля або колестираміну призводить до швидкого і значного збільшення швидкості виведення A771726 і зменшення його концентрації у плазмі крові (див. розділ «Передозування»). Вважається, що це досягається за рахунок механізму шлунково-кишкового діалізу і/або призупинення ентерогепатичного метаболічного циклу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Результати дослідження фармакокінетики в цій групі пацієнтів показали, що фармакокінетика A771726 в суб’єктів, які проходили тривалий перитонеальний діаліз (ТПД), виявилася подібною до фармакокінетики у здорових добровольців. Більш швидке виведення метаболіту A771726 спостерігалося в суб’єктів, які проходили гемодіаліз, що не обумовлювалося екстрагуванням лікарського засобу в діалізаті.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Даних щодо лікування пацієнтів з порушенням функцій печінки немає. Активний метаболіт A771726 значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі. Ці процеси можуть порушуватися при дисфункції печінки.

Діти.

Результати дослідження фармакокінетики в цій групі пацієнтів показали, що пацієнти з масою тіла ≤ 40 кг зазнають меншої системної дії (визначається як Css) метаболіту A771726 порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом.

Пацієнти літнього віку.

Дані про фармакокінетику в осіб літнього віку (> 65 років) обмежені, проте відповідають даним про фармакокінетику у дорослих молодшого віку.

Клінічні характеристики

Показання.

· Активна фаза ревматоїдного артриту у дорослих (як хворобомодифікуючий антиревматичний засіб (ХМАЗ)).

· Активна фаза псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно отримане або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАЗ (наприклад метотрексатом) підвищує ризик виникнення серйозних побічних реакцій; таким чином, призначаючи лікування лефлуномідом, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик.

Перехід з лефлуноміду на інший ХМАЗ без подальшої процедури відмивання (див. розділ «Особливості застосування») також підвищує ризик виникнення серйозних побічних реакцій, навіть після тривалого періоду після переходу.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість (особливо у разі наявності в анамнезі синдрому Стівенса -Джонсона, токсичного епідермального некролізу, мультиформної еритеми) до лефлуноміду, основного активного метаболіту терифлуноміду або до інших компонентів лікарського засобу.

· Порушення функцій печінки.

· Тяжкі імунодефіцитні стани (у т. ч. СНІД).

· Виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту).

· Тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

· Помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих).

· Тяжка гіпопротеїнемія (у т. ч. при нефротичному синдромі).

· Період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

· Застосування жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійної контрацепції у період лікування та після лікування, у разі якщо рівень активного метаболіту у плазмі крові становить понад 0,02 мг/л (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

· Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилося тільки за участю дорослих пацієнтів.

Лефлуномід.

Гепатотоксичні та гематотоксичні засоби.

Посилення побічних реакцій можливе у разі нещодавнього або одночасного з лефлуномідом застосування гепатотоксичних або гематотоксичних засобів, а також при застосуванні цих засобів після лікування лефлуномідом без урахування періоду, необхідного для його цілковитого виведення з організму (див. інформацію щодо поєднання з іншими способами лікування у розділі «Особливості застосування»). Таким чином, на початковому етапі після переходу рекомендується більш ретельний моніторинг рівня печінкових ферментів і гематологічних показників.

Метотрексат.

У рамках невеликого дослідження (n = 30) одночасного застосування лефлуноміду (у дозі від 10 до 20 мг на добу) з метотрексатом (у дозі від 10 до 25 мг на тиждень) спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів у 2-3 рази в 5 з 30 пацієнтів. Підвищені рівні ферментів повернулися до норми: у 2 пацієнтів з продовженням прийому обох засобів, у 3- після припинення прийому лефлуноміду. Ще у 5 пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів більше ніж у 3 рази. Всі вони теж продовжили дослідження, 2 – з продовженням прийому обох засобів і 3 – після припинення прийому лефлуноміду. Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (у дозі 10-20 мг на добу) і метотрексатом (у дозі 10-25 мг на тиждень) у хворих на ревматоїдний артрит не виявлено.

Вакцинація.

Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації у період застосування лефлуноміду немає, однак вакцинація живими вакцинами не рекомендується. Слід враховувати тривалий період напіввиведення лефлуноміду, коли планується введення живої вакцини після припинення застосування лікарського засобу.

Варфарин та інші кумаринові антикоагулянти.

Повідомлялося про випадки підвищення протромбінового часу при одночасному прийомі лефлуноміду та варфарину. У клініко-фармакологічному дослідженні спостерігалася фармакодинамічна взаємодія варфарину з метаболітом A771726 (див. нижче). Тому при одночасному застосуванні цих засобів рекомендується ретельний контроль МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та кортикостероїди.

Пацієнти, які отримували лікування НПЗЗ та/або кортикостероїдами до початку лікування лефлуномідом, можуть продовжувати їх приймання одночасно з лефлуномідом.

Холестирамін та активоване вугілля.

Пацієнтам, які приймають лефлуномід, не рекомендується лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого і значного зменшення концентрації A771726 (активного метаболіту лефлуноміду) в плазмі крові. Вважається, що це зумовлено порушенням рециркуляції метаболіту А771726 у печінці і тонкій кишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

Інгібітори та індуктори цитохрому P450.

Дослідженняin vitro, проведені на мікросомах печінки людини, підтвердили, що в метаболізмі лефлуноміду беруть участь ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 1A2, 2C19 та 3A4. Дослідження взаємодіїin vivo лефлуноміду з циметидином (неспецифічним слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450) показало відсутність значущого впливу циметидину на системну експозицію метаболіту A771726. Після застосування одноразової дози лефлуноміду добровольцям, які приймали багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), максимальна концентрація метаболіту А771726 в плазмі крові зростала приблизно на 40 %, тоді як площа під кривою концентрація-час (AUC) істотно не змінилася. Механізм даного ефекту невідомий.

Пероральні контрацептиви.

У дослідженні, в якому лефлуномід застосовували одночасно з трифазними пероральними контрацептивами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту останніх виявлено не було, а фармакокінетика метаболіту А771726 знаходилася в межах прогнозованих діапазонів. Спостерігалася фармакокінетична взаємодія пероральних контрацептивів з метаболітом A771726 (див. нижче).

Головний активний метаболіт лефлуноміду A771726.

Зазначені нижче дослідження було проведено з метою вивчення фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій головного активного метаболіту лефлуноміду A771726. Оскільки подібні лікарські взаємодії не можуть бути виключені у разі застосування лефлуноміду в рекомендованих дозах, результати цих досліджень та сформульовані рекомендації слід брати до уваги при лікуванні лефлуномідом.

Репаглінід (субстрат CYP2C8).

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень максимальної плазмової концентрації (Cmax) і AUC репаглініду (в 1,7 і 2,4 раза відповідно), що підтверджує, що метаболіт A771726 є інгібітором ізоферменту CYP2C8 in vivo. Тому рекомендується моніторинг стану пацієнтів, які одночасно застосовують засоби, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, оскільки при цьому можливе збільшення їхньої системної експозиції.

Вплив на кофеїн (CYP1A2 субстрат).

Застосування повторних доз метаболіту А771726 знижувало середні значення Cmax та AUC кофеїну (CYP1A2 субстрату) на 18 % та 55 % відповідно, що підтверджує припущення, що метаболіт А771726 може бути слабким індуктором ізоферменту CYP1A2. Тому при одночасному застосуванні з засобами, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP1A2, такими як дулоксетин, алосетрон, теофілін і тизанідин, слід дотримуватися обережності з огляду на можливе зменшення їхньої ефективності.

Субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3).

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax та AUC цефаклору (в 1,43 і 1,54 раза відповідно), що підтверджує, що метаболіт A771726 є інгібітором OAT3in vivo. Тому при одночасному застосуванні субстратів OAT3, таких як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендується дотримуватися обережності.

Субстрати білка стійкості раку молочної залози (BCRP) та білка-переносника органічних аніонів B1 і B3 (OATP1B1/B3).

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax і AUC розувастатину (в 2,65 і 2,51 раза відповідно). Однак не спостерігалося помітного впливу цього збільшення плазмової експозиції розувастатину на активність ГМГ-КоА-редуктази. При одночасному застосуванні доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг 1 раз на добу. Щодо інших субстратів BCRP (наприклад метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) та родини субстратів білка-переносника органічних аніонів (OATP1), особливо інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглініду, репаглініду, рифампіцину), слід також дотримуватися обережності при їх одночасному застосуванні. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів збільшення системної експозиції цих засобів і вирішення питання про зменшення їх дози.

Пероральні контрацептиви (які містять 0,03 мг етинілестрадіолу і 0,15 мг левоноргестрелу).

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax і AUC0-24 етинілестрадіолу (в 1,58 і 1,54 раза відповідно) та Cmax і AUC0-24 левоноргестрелу (в 1,33 і 1,41 раза відповідно). Хоча не очікується небажаного впливу цієї взаємодії на ефективність пероральних контрацептивів, рекомендується враховувати тип застосовуваного перорального протизаплідного засобу.

Варфарин (субстрат CYP2C9).

Повторні дози метаболіту A771726 не впливають на фармакокінетику S-варфарину, що вказує на те, що метаболіт A771726 не є інгібітором або індуктором ізоферменту CYP2C9. Однак при одночасному застосуванні метаболіту A771726 з варфарином спостерігалось 25 % зниження максимальних значень МНВ в порівнянні з такими при прийомі лише варфарину. Тому при одночасному застосуванні з варфарином слід ретельно контролювати МНВ.

Особливості застосування.

Не рекомендується одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних ХМАЗ (наприклад, метотрексату).

Активний метаболіт лефлуноміду, A771726, має довгий період напіввиведення, який, як правило, становить від 1 до 4 тижнів. Можуть виникати серйозні побічні реакції (наприклад гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції) навіть тоді, коли застосування лефлуноміду було припинено. Таким чином, при виникненні таких токсичних ефектів або з будь-якої іншої причини слід швидко вивести з організму A771726 і провести процедуру відмивання лефлуноміду (див. нижче). Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Процедури виведення та інші рекомендовані дії у разі бажаної або незапланованої вагітності наведено у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Реакції з боку печінки.

Під час застосування лефлуноміду повідомлялося про рідкісні випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним наслідком. Більшість таких випадків виникала протягом перших 6 місяців лікування. Часто при цьому одночасно застосовували інші гепатотоксичні засоби.

Вважається доцільним моніторинг та суворе дотримання рекомендацій.

Слід перевіряти рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), глютамопіруваттрансферази (ГПТС) перед початком застосування лікарського засобу, 1 раз на 2 тижні протягом перших 6місяців лікування та через кожні 8 тижнів надалі.

При підвищенні рівнів АЛТ, ГПТС в 2-3 рази понад верхню межу норми слід розглядати можливість зменшення дози з 20 мг до 10 мг і щотижнево здійснювати моніторинг. Якщо підвищення рівнів АЛТ, ГПТС більше ніж у 2 рази понад верхню межу норми триває або якщо спостерігається підвищення рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми, то застосування лікарського засобу слід припинити і розпочати процедуру відмивання. Рекомендується продовжувати моніторинг печінкових ферментів після припинення лікування до повернення рівнів печінкових ферментів до норми.

У зв’язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час застосування лікарського засобу.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду, A771726, значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі, передбачається підвищення рівнів метаболіту A771726 у плазмі крові у пацієнтів з гіпопротеїнемією. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушенням функцій печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Гематологічні реакції.

Разом з контролем рівнів АЛТ перед початком лікування лефлуномідом, а також 1 раз на 2тижні протягом перших 6 місяців лікування і 1 раз на 8 тижнів після його закінчення слід проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів.

У пацієнтів з анемією, лейкопенією і/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів із порушенням функції кісткового мозку або у пацієнтів з ризиком пригнічення функції кісткового мозку існує підвищений ризик гематологічних розладів. При виникненні таких ефектів слід розглядати можливість процедури відмивання лефлуноміду (див. нижче) з метою зменшення рівнів A771726 у плазмі крові.

У разі виникнення тяжких гематологічних ефектів, включаючи панцитопенію, застосування лікарського засобу та будь-яких мієлосупресивних засобів слід припинити та розпочинати процедуру відмивання лефлуноміду.

Поєднання з іншими лікарськими засобами.

Застосування лефлуноміду з протималярійними засобами, які призначають при ревматичних захворюваннях (наприклад хлорохіном і гідроксихлорохіном), препаратами золота для внутрішньом’язового або перорального прийому, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за винятком метотрексату), дотепер не досліджувалося. Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією, особливо при довготривалому лікуванні, не вивчений.

Одночасне застосування лефлуноміду з гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАЗ (наприклад метотрексатом) не рекомендується.

Одночасне застосування терифлуноміду з лефлуномідом не рекомендується, оскільки лефлуномід є вихідною сполукою для терифлуноміду.

Перехід на інші способи лікування.

Оскільки лефлуномід на довгий час залишається в організмі, перехід на інший ХМАЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури відмивання (див. нижче) підвищує ймовірність додаткових ризиків навіть після тривалого періоду після переходу (кінетична взаємодія, токсичний вплив на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад, метотрексатом) може призводити до посилення побічних реакцій. Таким чином, починати лікування лікарським засобом необхідно після ретельної оцінки користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта.

Реакції з боку шкіри.

У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити застосування лікарського засобу.

Під час застосування лікарського засобу повідомлялось про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса – Джонсона, токсичного епідермального некролізу та медикаментозного висипання з високою еозинофілією і системними симптомами (DRESS). Якщо виникають реакції з боку шкіри і/або слизової оболонки, які дають підстави для підозри розвитку таких тяжких реакцій, застосування лікарського засобу та будь-яких інших засобів, які можуть бути пов’язаними з виникненням таких реакцій, слід негайно припинити та одразу розпочати процедуру відмивання лефлуноміду. У таких випадках велике значення має повне виведення, а повторне застосування лефлуноміду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

При застосуванні лефлуноміду також повідомлялось про розвиток пустульозного псоріазу та погіршення існуючого псоріазу. У такому випадку слід розглянути можливість відміни лікування, враховуючи захворювання та анамнез пацієнта.

Ризик інфекцій.

Відомо, що лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, подібні до лефлуноміду, можуть викликати у пацієнтів більшу схильність до інфекційних захворювань, включаючи опортуністичні інфекційні захворювання. Інфекційні захворювання можуть бути більш серйозними і, таким чином, можуть вимагати раннього і інтенсивного лікування. У разі виникнення тяжких неконтрольованих інфекційних захворювань може бути потрібне призупинення застосування лікарського засобу і проведення процедури відмивання лефлуноміду.

При застосуванні лефлуноміду разом з іншими імуносупресивними засобами повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоцеребральної дистрофії (ПМЛД).

Перед застосуванням лікарського засобу всіх пацієнтів потрібно перевірити на наявність активного і неактивного (латентного) туберкульозу. Це може включати історію хвороби, можливі попередні контакти з носіями туберкульозу та/або, якщо необхідно, відповідний огляд (рентген легенів, туберкулінова проба і/або аналіз інтерферон-гами). Медичні працівники повинні пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або пацієнтів, які страждають на імунодефіцитні захворювання.

Слід здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів з туберкуліновою реактивністю через ризик реактивації туберкульозу.

Реакції з боку дихальної системи.

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легенів, а також окремі випадки легеневої гіпертензії під час лікування лефлуномідом (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик виникнення цих захворювань вищий у пацієнтів, які мають таке захворювання в анамнезі. Інтерстиціальна хвороба легенів може мати летальний наслідок, який може розвинутися гостро під час терапії. Такі симптоми з боку легенів, як кашель і диспное, можуть бути причиною для припинення терапії і, залежно від ситуації, проведення подальшого обстеження.

Ризик периферичної нейропатії.

Були описані випадки периферичних нейропатій у пацієнтів, що застосовували лефлуномід. Більшість випадків закінчувалися покращенням стану пацієнтів після припинення прийому лікарського засобу. Однак наслідки периферичних нейропатій можуть бути різними. Зокрема, у деяких пацієнтів прояви нейропатій повністю проходять, а у деяких – спостерігається персистувальний перебіг симптомів ускладнення. Вік пацієнта понад 60років, одночасне застосування нейротоксичних засобів та цукровий діабет підвищують ризик розвитку периферичної нейропатії. У разі розвитку периферичної нейропатії слід розглянути питання про припинення лікування лікарським засобом та проведення процедури виведення (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на артеріальний тиск.

Перед початком застосування лефлуноміду та періодично під час лікування слід контролювати артеріальний тиск пацієнта.

Ризик коліту.

Під час застосування лефлуноміду повідомлялось про розвиток коліту, у тому числі мікроскопічного. У пацієнтів з хронічною діареєю невідомої етіології слід провести відповідні діагностичні процедури.

Процедура відмивання.

Після припинення лікування лефлуномідом:

  • застосовується холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб

або

  • застосовується активоване вугілля, подрібнене в порошок, у дозі 50 г 4 рази на добу протягом 11 діб.

Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Вплив на репродуктивну систему (рекомендації для чоловіків).

Пацієнтам чоловічої статі слід усвідомлювати можливість токсичної дії на плід з їхнього боку. Під час лікування лікарським засобом слід забезпечити надійну контрацепцію.

Немає доказових даних щодо ризику токсичної дії на плід внаслідок прийому лефлуноміду чоловіком. Досліди на тваринах, спрямовані на оцінку цього специфічного ризику, не проводилися.

Для мінімізації будь-якого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду та пройти процедуру відмивання. У всякому разі слід двічі (одразу після припинення застосування лікарського засобу та з інтервалом щонайменше 14 діб) визначити концентрацію A771726 у плазмі крові. Якщо обидва значення концентрації у плазмі крові менші від 0,02 мг/л, а також після періоду очікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю. Період очікування») принаймні 3 місяці, ризик токсичної дії на плід дуже низький.

Вплив на результати визначення вмісту іонізованого кальцію в плазмі крові .

Під час застосування лефлуноміду та/або терифлуноміду (активний метаболіт лефлуноміду) залежно від аналізатора, що використовується (наприклад, газоаналізатор крові), можуть спостерігатися хибні результати визначення вмісту іонізованого кальцію в плазмі крові у вигляді помилкового зниження даного показника. Таким чином, зниження рівня іонізованого кальцію у пацієнта, який отримує лікування лефлуномідом або терифлуномідом, може не відповідати дійсності. При сумнівних результатах дослідження рекомендується визначення концентрації кальцію в плазмі крові (з поправкою на загальний альбумін).

Особливі застереження щодо деяких допоміжних речовин лікарського засобу.

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід його застосовувати.

Лікарський засіб містить тaртразин алюмінієвий лак (E 102) та жовтий захід FCF алюмінієвий лак (Е 110), що можуть спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 є причиною тяжких дефектів розвитку плода при застосуванні лефлуноміду у період вагітності. Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2років після закінчення лікування (див. «Період очікування» нижче) або до 11днів після закінчення лікування (див. «Процедура відмивання» нижче).

Пацієнтку слід попередити, що у разі затримки менструації або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має обговорити із пацієнткою ризики терапії лефлуномідом для плода. Ризик для плода через застосування пацієнткою лефлуноміду можна зменшити шляхом призначення процедури виведення лефлуноміду з організму при затримці менструацій.

Жінкам, які приймають лефлуномід та бажають завагітніти, рекомендується виконати одну з нижчевказаних процедур з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726, нижча за 0,02 мг/л, вважається мінімально ризикованою для плода).

Період очікування

Можна очікувати, що концентрація метаболіту А771726 у плазмі крові буде вище 0,02мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче 0,02 мг/л через 2роки після припинення лікування лефлуномідом. Уперше концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування. Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається як мінімум через 14 діб. Якщо показники концентрації А771726 при обох визначеннях нижче 0,02мг/л, не очікується тератогенного ризику.

Процедура відмивання

Після припинення лікування лефлуномідом:

  • застосовується холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб

або

  • застосовується активоване вугілля, подрібнене в порошок, у дозі 50 г 4 рази на добу протягом 11 діб.

Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Незалежно від обраного способу виведення лефлуноміду, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі крові, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижча 0,02 мг/л.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни лікарського засобу. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури відмивання лефлуноміду.

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100 % гарантії у період процедури відмивання лефлуноміду. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Період годування груддю.

Лефлуномід та його метаболіти проникають у грудне молоко. Застосування лікарського засобу у період годування груддю протипоказане.

Вплив на фертильність.

Дослідження на тваринах не виявили жодного впливу на чоловічу та жіночу фертильність. Проте у дослідженнях токсичності повторних доз спостерігалися побічні реакції з боку чоловічої репродуктивної системи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У разі виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення, пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування лефлуномідом має призначати і контролювати спеціаліст з досвідом лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Cлід перевіряти рівні АЛТ, ГПТС плазми крові, робити розгорнутий аналіз крові, включаючи диференційний аналіз лейкоцитів і тромбоцитів, з такою періодичністю:

· перед початком лікування;

· 1 раз на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування;

· 1 раз на 8 тижнів надалі.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю води. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі (див. розділ «Особливості застосування»).

Ревматоїдний артрит.

Навантажувальна доза лікарського засобу становить 100 мг 1 раз на добу протягом 3 діб.

Рекомендована підтримуюча доза лікарського засобу становить від 10 до 20 мг 1 раз на добу залежно від тяжкості (активності) захворювання.

Якщо навантажувальну дозу не застосовують, знижується ризик розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Псоріатичний артрит.

Навантажувальна доза лікарського засобу становить 100 мг 1 раз на добу протягом 3 діб.

Рекомендована підтримуюча доза лікарського засобу становить 20 мг 1 раз на добу.

Лікувальний ефект починає виявлятися через 4-6 тижнів після початку лікування та може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку застосування лікарського засобу.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Застосування лефлуноміду таким пацієнтам протипоказане.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня немає необхідності у корекції дозування лікарського засобу. Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня застосування лефлуноміду протипоказане.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Відсутня необхідність у корекції дозування лікарського засобу таким пацієнтам.

Діти.

Ефективність та безпека застосування лефлуноміду при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям.

Передозування.

Симптоми.

Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали лефлуномід у добових дозах, що до 5 разів перевищували рекомендовані, а також повідомлялося про гостре передозування у дорослих і дітей. У більшості випадків побічних реакцій не спостерігалося. Побічні реакції, які спостерігались, відповідали профілю безпеки лефлуноміду: біль у животі, нудота, діарея, підвищення рівнів печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж і висипання.

Лікування.

У разі передозування рекомендується застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення лефлуноміду з організму. Холестирамін, який перорально застосовували у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 24 годин 3 здоровим добровольцям, зменшував рівні A771726 у плазмі крові приблизно на 40 % через 24 години і на 49-65 % через 48 годин. Було показано, що застосування активованого вугілля (порошку у вигляді суспензії) перорально або через назогастральний зонд (50 г через кожні 6 годин протягом 24 годин) зменшує концентрацію активного метаболіту A771726 у плазмі крові на 37 % через 24 години і на 48 % через 48 годин. За умов клінічної необхідності процедуру елімінації можна повторювати.

Головний метаболіт лефлуноміду не піддається діалізу як при проведенні гемодіалізу, так і при проведенні хронічного амбулаторного перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Інфекції та інвазії:

рідко- розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, у т. ч. з летальним наслідком.

Як і інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). Таким чином, зростає ризик розвитку інфекцій, зокрема риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні (кісти та поліпи) новоутворення:

при застосуванні деяких імуносупресорів підвищується ризик виникнення злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – лейкопенія (лейкоцити > 2 г/л); нечасто – анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити

Нещодавнє, одночасне або подальше застосування потенційно мієлотоксичних засобів може бути пов’язане з підвищеним ризиком гематологічних ефектів.

З боку імунної системи:

часто – слабко виражені алергічні реакції; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, включаючи шкірний некротичний васкуліт.

З боку метаболізму та харчування:

часто – підвищення рівня креатинфосфокінази; нечасто – гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія; рідко – підвищення рівня лактатдегідрогенази; невідомо – гіпоурикемія.

З боку психіки:

нечасто – тривожність.

З боку нервової системи:

часто – головний біль, запаморочення, парестезія, периферична нейропатія.

З боку серця:

часто – помірне підвищення артеріального тиску; рідко – виражене підвищення артеріального тиску.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

рідко – інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію) з можливим летальним наслідком; невідомо – легенева гіпертензія.

З боку травного тракту:

часто – коліт, у тому числі лімфоцитарний або колагеновий коліт (мікроскопічні коліти), діарея, нудота, блювання, захворювання слизової оболонки порожнини рота (наприклад афтозний стоматит, виразки), біль у черевній порожнині; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

часто – підвищення показників функцій печінки: трансаміназ (особливо АЛТ, рідше – гамма-глутатіонтрансферази і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія); рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, у т. ч. з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто – посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри, висипи (у тому числі макулопапульозні), свербіж; нечасто – кропив’янка; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема; невідомо – дискоїдний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або погіршення псоріазу, медикаментозне висипання з високою еозинофілією і системними симптомами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:

часто – тендосиновіт; нечасто – розрив сухожиль.

З боку нирок та сечовидільної системи:

невідомо – ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

невідомо – не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Загальні розлади:

часто – анорексія, втрата маси тіла (як правило, незначна), астенія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, є надзвичайно важливими. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

АБАЛАМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АБАЛАМ

( ABALAM )

Склад:

діючі речовини: абакавір (у формі сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату), 300 мг ламівудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (типА), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, оболонка Opadry orange YS-1-13065-A: гіпромелоза (Е464), титану діоксид (Е171), макрогол (Е1521), полісорбат (Е433), жовтий захід FCF (Е110).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, модифікованої капсулоподібної форми, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку та «А1» – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір.

Код АТС  J05A R02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), що виступають як активні метаболіти. Ламівудин-ТФ та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) виступають як субстрати та є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Проте основна противірусна дія препаратів зумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, що у результаті розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Не встановлено антагоністичної дії при сумісному застосуванніinvitroламівудину та інших протиретровірусних лікарських засобів (речовини, які досліджувалися: диданозин, невірапін та зидовудин). В дослідженняхinvitroпротивірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) диданозином, емтрицитабіном, ставудином, тенофовіром або зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Дослідження, під час якого 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів приймали абакавір (300мг 2 рази на добу щоденно та 1 раз за 24 години до проведення аналізу), показало, що середнє геометричне термінального внутрішньоклітинного періоду напіввиведення карбовіру-ТФ при рівноважному стані становить 20,6 години. При цьому середнє геометричне періоду напіввиведення абакавіру з плазми крові у цьому дослідженні становило 2,6 години. Подібні показники внутрішньоклітинної фармакокінетики очікуються при прийомі абакавіру 600мг 1 раз на добу щоденно. У пацієнтів, які приймали ламівудин 300мг 1 раз на добу щоденно, термінальний внутрішньоклітинний період напіввиведення ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 годин, а період напіввиведення ламівудину з плазми крові збільшився з 5 до 7 годин. Ці результати підтверджуються даними, отриманими при прийомі 300мг ламівудину та 600мг абакавіру 1 раз на добу щоденно (ефективність цієї комбінації при прийомі препаратів 1 раз на добу щоденно була підтверджена також під час опорного клінічного дослідження CNA30021). Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину зумовлена мутацією в кодоні M184V, який розташований близько до активного центру вірусної ЗТ. Це явище спостерігається і в умовахinvitro, і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, що включала ламівудин. При мутації в кодоні M184V значно знижується сприйнятливість до ламівудину та зменшується реплікаційна ємність вірусуinvitro. Дослідженняinvitro показують, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу можуть ставати сприйнятливими до дії препарату при виникненні резистентності до дії ламівудину. Проте клінічне значення подібних змін на цей час достеменно не встановлено.

Ізоляти ВІЛ-1, резистентні до абакавіру, були відібрані за умовinvitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Резистентність вірусу до абакавіруinvitroтаinvivoвідносно повільно розвивається: необхідне виникнення численних мутацій для досягнення восьмикратного, порівняно з «диким» вірусом, збільшення половини інгібуючої концентрації (ІС50), яка може мати клінічне значення. Резистентні до абакавіру ізоляти також можуть мати знижену чутливість до ламівудину, залцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте залишаються чутливими до зидовудину та ставудину.

Розвиток перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином і антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад: інгібіторами протеаз [ІП] та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази [НІЗТ]) малоймовірний. Було відзначено зниження сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше приймали інші нуклеозидні інгібітори та у яких була виявлена резистентність до препаратів цього класу.

Наявність сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів з трьома та більше мутаціями, що пов’язані з НІЗТ, малоймовірна. Перехресна резистентність, зумовлена M184V ЗТ, обмежується нуклеозидними інгібіторами. Зидовудин, ставудин, абакавір та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що несе лише M184V мутацію.

Фармакокінетика

Було доведено, що таблетки абакавір/ламівудин, як фіксована дозована комбінація, біоеквівалентні абакавіру та ламівудину, що застосовуються як монопрепарати. Це підтверджено даними порівняльного дослідження біоеквівалентності, під час якого здорові піддослідні (n=30) один раз приймали таблетки абакавір/ламівудин (натще) або 2 таблетки по 300мг абакавіру та 2 таблетки по 150мг ламівудину (натще), або таблетки абакавір/ламівудин після прийому їжі, яка містила велику кількість жирів. При прийомі натще не було виявлено значної відмінності в ступені всмоктування (площа під кривою [AUC] «концентрація в плазмі/час») та максимальній піковій концентрації (Сmax) кожного з компонентів. Також не було виявлено клінічно значущої залежності прийому таблеток абакавір/ламівудин від прийому їжі, що свідчить про те, що препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83% та 80–85% відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (tmax) становить 1,5 години та 1 годину для абакавіру та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600мг абакавіру середня Сmax становить 4,26мкг/мл, а середня ADC∞ – 11,95мкг×год/мл. Після багаторазового перорального прийому ламівудину 300мг 1 раз на добу протягом 7 днів середня рівноважна Сmax становить 2,04мкг/мл, а середня AUС24 – 8,87мкг×год/мл.

Розподіл: дослідження показали, що при внутрішньовенному введенні середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину становить 0,8 та 1,3л/кг відповідно. Вивчення зв’язування з білками плазмиinvitro показало, що при введенні у терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (~49%) зв’язується з білками плазми крові людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при застосуванні терапевтичних доз та погано зв’язується з білками плазми крові (менше 36%). Це вказує на низьку імовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми крові.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають у центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС для СМР та плазми крові становить від 30 до 44%. Значення пікової концентрації у 9 разів перевищують ІС50 абакавіру, яка становить 0,08мікрограм/мл або 0,26мкмоль при прийомі препарату в дозі 600мг 2 рази на добу. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМР та сироватці крові через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12%. Справжній ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом невідомі.

Метаболізм: абакавір метаболізується головним чином у печінці, менше ніж 2% від прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Основний шлях метаболізму у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5’-карбонової кислоти та 5’-глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66% прийнятої дози препарату. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться у незміненому стані нирками. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, оскільки у печінці метаболізується невелика частина (5–10%) прийнятої дози препарату.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої кумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру у дозі 300мг 2 рази на добу не відбувається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з наступним виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83% від прийнятої дози абакавіру у незміненому стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70%), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою.

Канцерогенез:за даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330мг/кг/добу у мишей та 600мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24–32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Структурного аналога цих залоз у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають підставу вважати, що потенціальна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах:при введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію організму людини. Невстановлено клінічної значущості цих даних.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із печінковою недостатністю.Дані фармакокінетики були отримані окремо щодо абакавіру та ламівудину. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда-П’ю – 5–6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 раза, а період напіввиведення абакавіру – у 1,58 раза. Через значну варіабельність експозиції абакавіру дати рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів цієї групи неможливо.

Дані щодо застосування ламівудину пацієнтам із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Фармакокінетичні дані були отримані окремо щодо абакавіру та ламівудину. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2% абакавіру виводиться у незміненому стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до такої у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі крові (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину («Епівір») для лікування цієї групи пацієнтів.

Клінічні характеристики

Показання.

Абалам призначається у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей з масою тіла від 25 кг.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство алеля HLA B*5701 повинен бути проведений у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності. Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями алеля HLA B*5701, неможна.

Протипоказання.

Абалам протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату.

Абалам протипоказаний для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спектр взаємодії Абаламу обумовлений спектром взаємодій абакавіру та ламівудину, що входять до складу препарату. За даними клінічних досліджень відсутня клінічно значуща взаємодія між абакавіром та ламівудином.

Абакавір метаболізується ферментами уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази та алкогольдегідрогеназою; одночасне введення індукторів або інгібіторів ферментів глюкоронілтрансферази із сполуками, що виводяться за допомогою алкогольдегідрогенази, може змінити експозицію абакавіру. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу здійснюється через транспорт органічних катіонів (TOК); спільне введення ламівудину з інгібіторами TOК може збільшити експозицію ламівудину.

Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад: CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Тому імовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю основних ферментів системи цитохрому Р450, є невеликою.

Абалам не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижченаведений список взаємодій у таблиці 1 не слід розглядати як вичерпний, але він є репрезентативним щодо класів, які було вивчено.

Таблиця 1. Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%) (можливиймеханізм)

Рекомендації щодоодночасного застосування

Антиретровірусні лікарські засоби

Диданозин/абакавір

Взаємодію не досліджено

Немає необхідності в корекції дози

Диданозин/ламівудин

Взаємодію не досліджено

Зидовудин/абакавір

Взаємодію не досліджено

Зидовудин/ламівудин

300мг зидовудину однократно

150мг ламівудину однократно

Ламівудин: AUC «

Зидовудин: AUC «

Емтрицитабін/ламівудин

Залцитабін/ламівудин

Через схожість Абалам не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін та залцитабін

Протиінфекційні препарати

Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавір

Взаємодію не досліджено

Немає необхідності у корекції дози Абаламу.

Коли одночасне застосування з ко-тримоксазолом є виправданим, за пацієнтами потрібно здійснювати клінічний нагляд. Одночасне застосування з високими дозами триметоприму/ сульфаметоксазолу для лікування пневмоній, спричиненихPneumocystis jirovercii,і токсоплазмозу не вивчали – його слід уникати.

Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламівудин

(160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг однократно)

Ламівудин: AUC ­ 40 %

Триметоприм: AUC «

сульфаметоксазол: AUC «

(інгібування ОКТ)

Протимікобактеріальні препарати

Рифампіцин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можливе легке зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфатглюкороніл-трансферази.

Недостатньо даних, щоб рекомендувати корекцію дози

Рифампіцин/ламівудин

Взаємодію не досліджено

Протисудомні преперати

Фенобарбітал/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можливе легке зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфатглюкороніл-трансферази.

Недостатньо даних, щоб рекомендувати корекцію дози

Фенобарбітал/ламівудин

Взаємодію не досліджено

Фенітоїн/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можливе легке зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфатглюкороніл-трансферази.

Недостатньо даних, щоб рекомендувати корекцію дози.

Контроль концентрацій фенітоїну.

Фенітоїн/ламівудин

Взаємодію не досліджено

Антигістаміни (антагоністи  H2-гістамінових рецепторів)

Ранітидин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Немає необхідності у корекції дози

Ранітидин/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Тільки частина ранітидину виводиться нирковим TOК.

Циметидин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Немає необхідності у корекції дози

Циметидин/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Тільки частина циметидину виводиться нирковою OКT.

Цитотоксичні препарати

Кладрибін/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Ламівудинinvitro сприяє інгібіції внутрішньоклітинного фосфорилювання кладрибіну, створюючи ризик втрати ефективності кладрибіну у разі сумісного клінічного застосування. Деякі клінічні повідомлення також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном.

Сумісне застосування ламівудину з кладрибіном нерекомендують

Опіоїдні препарати

Метадон/абакавір

(від 40 до 90мг 1 раз на добу протягом 14 діб /600мг однократно, потім 600 мг 2 рази на добу протягом 14 діб)

абакавір: AUC «

Cmax ¯35 %

Метадон: CL/F ­22 %

Немає необхідності у корекції дози Абаламу.

Корекція дози метадону у більшості пацієнтів не потрібна; іноді може потребуватися повторне титрування дози метадону.

Метадон/ламівудин

Взаємодія не досліджена


Ретиноїди

Ретиноїдні сполуки

(наприклад, ізотретиноїн)/ абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можлива взаємодія через спільний шлях елімінації за допомогою алкогольдегідрогенази.

Недостатньо даних, щоб рекомендувати корекцію дози

Ретиноїдні сполуки

(наприклад, ізотретиноїн)/ ламівудин

Взаємодію не досліджено

Противірусні лікарські засоби

Рибавірин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Теоретично можливе зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів.

Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні обох препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

ІНШІ лікарські засоби

Етанол/абакавір

(0,7 г/кг однократно/600 мг однократно)

абакавір: AUC ­41 %

Етанол: AUC «

(інгібування алкогольдегідрогенази)

Немає необхідності у корекції дози

Етанол/ламівудин

Взаємодію не досліджено

Скорочення: ­ = підвищення; ¯ = зниження; « = немає суттєвих змін; AUC = площа під кривою концентрація–час; Cmax = максимальна зареєстрована концентрація; CL/F = кліренс при пероральному застосуванні.

Діти.

Дослідження щодо взаємодії проводили тільки у дорослих.

Особливості застосування.

Цей розділ містить особливості застосування, що стосуються як абакавіру, так і ламівудину. Додаткових застережень, які стосуються застосування Абаламу, немає.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні запобіжні засоби.

Гіперчутливість(також див. розділ «Побічні реакції»)

Абакавір пов’язаний з ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та/або висипом з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру. Деякі з них можуть загрожувати життю, а у рідких випадках, при невідповідному лікуванні, – можуть бути летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір є вищим у пацієнтів-носіїв алеля HLAB*5701. Але є також повідомлення (з меншою частотою) про виникнення РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цього алеля.

Тому слід дотримуватись таких рекомендацій:

· Перед початком лікування у кожного хворого на ВІЛ, незалежно від його расової приналежності, потрібно задокументувати статус щодо алеля HLAB*5701.

· Ніколи не слід призначати лікування Абаламом пацієнтам з позитивним статусом щодо алеля HLAB*5701, а також пацієнтам з негативним статусом щодо алеля HLAB*5701, у яких підозрювалися РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір.

·Застосування Абаламу слід негайно припинити, навіть за відсутностіу пацієнтів алеля HLAB*5701, при підозрі на РГЧ. Лікування Абаламом після початку розвитку РГЧ може призвести до станів, що загрожують життю.

· Після припинення лікування Абаламом через підозру на РГЧлікування Абаламом або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, ніколи не можна поновлювати.

· Результатом поновлення лікування абакавіром після РГЧ є швидке поновлення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.

· Щоб запобігти повторному прийому Абаламу, пацієнти з підозрою на РГЧ повинні повернути таблетки, що залишились.

· Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА

(слід мати цю карту весь час при собі)

АБАЛАМ

(абакавіру сульфат/ламівудин)

таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Оскільки Абалам містить абакавір, у пацієнтів, які лікуються препаратом Абалам, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть бути небезпечними для життя, якщо лікування препаратом Абалам буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо:

1) у Вас виник висип на шкірі

АБО

2) у Вас виник один або більше симптомів не менше як з ДВОХ наведених нижче груп:

–пропасниця;

–задишка, біль у горлі або кашель;

–нудота, блювання, діарея або біль у животі;

–різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування препаратом Абалам через реакцію гіперчутливості,ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИтаблетки Абалам або інший препарат, що містить абакавір, оскільки при цьомупротягом кількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати смерть.

Клінічні прояви РГЧ на абакавір

РГЧ на абакавір добре вивчені під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів від початку лікування абакавіром (у середньому через 11 діб), хоча ці реакції можуть з’являтися в будь-який час протягом лікування.

Майже всі РГЧ включають пропасницю та/або висип. Інші симптоми, які спостерігаються як частина РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включать респіраторні та гастроінтестинальні симптоми. Важливо знати, що такі симптомиможуть спричинювати помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість РГЧ.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, посилюються при подовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

У рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігались реакції, що виникали протягом кількох годин після поновлення лікування і були загрозливими для життя (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога у разі необхідності буде надана вчасно.

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидоз, іноді летальні, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання), неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, коінфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

Пацієнти, які мають підвищений ризик, потребують подальшого нагляду.

Ліподистрофія

Комбіноване антиретровірусне лікування пов’язане з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.

Віддалені наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі. Відомості щодо їх механізму не є повними. Очікується наявність зв’язку між вісцеральним ліпоматозом, інгібіторами протеаз, ліпоатрофією та інгібіторами зворотної транскриптази. Більший ризик ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік пацієнта, з факторами, що пов’язані з лікарськими засобами, такими як тривалість антиретровірусної терапії та пов’язані з нею метаболічні розлади. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень. Увагу слід приділити контролю за рівнем ліпідів у сироватці крові та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту, але причинний зв’язок його виникнення із застосуванням ламівудину та абакавіру не з’ясований.

Ризик вірусологічної невдачі лікування

Потрійна нуклеозидна терапія: були повідомлення про високий рівень вірусологічної невдачі лікування та появу резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром та ламівудином з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у режимі лікування 1 раз на добу.

Ризик виникнення вірусологічної невдачі лікування при застосуванні Абаламу може бути вищим, ніж при застосуванні інших терапевтичних режимів.

Захворювання печінки

Ефективність та безпека застосування Абаламу хворим зі значними порушеннями функції печінки не встановлена. Абалам протипоказаний для лікування пацієнтів із тяжкою та помірною печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів з уже наявним порушенням функцій печінки, включаючи хронічний активний гепатит, зафіксовано збільшення частоти порушення функцій печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. Стан таких пацієнтів слід контролювати відповідно до стандартної практики. Лікарю слід розглянути рішення щодо призупинення або припинення лікування, якщо є докази погіршення захворювання печінки у таких хворих.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або С

Існує підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які перебувають на комбінованій антиретровірусній терапії. У разі супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С лікарю слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування супутніх лікарських засобів.

Якщо ламівудин застосовувати одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та гепатитуВ, необхідна додаткова інформація, що стосується застосування ламівудину у лікуванні інфекції гепатитуВ (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Якщо припинено лікування Абаламом пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатитуВ, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатитуВ, оскільки в разі припинення лікування ламівудином у таких пацієнтів імовірна поява клінічних та лабораторних ознак загострення гепатиту (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як наслідок, зменшити шанси отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатитуС, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. Деякі дані дозволяють припустити, що пацієнти, коінфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватися обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функцій мітохондрій

За даними досліджень in vitro таin vivo,нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період. Головні побічні реакції, про які були повідомлення, ‒ це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення транзиторними, чи постійними, на сьогодні невідомо. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Це можуть бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями, пневмоніяPneumocystis jiroveci (P. Carinii). Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та при необхідності розпочати лікування. У період становлення імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

Незважаючи на застосування Абаламу або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, ВІЛ-інфекція не зникає, і у пацієнтів можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Інфаркт міокарда

Спостережні епідеміологічні дослідження показали зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. В основному це були пацієнти, яким раніше застосовували антиретровірусну терапію. Дані клінічних досліджень визначили обмежену кількість інфарктів міокарда і не можна було виключити незначне підвищення ризику. Загалом, наявні дані щодо спостережуваних когорт та дані рандомізованих досліджень дещо суперечливі: не можуть ані підтвердити, ані спростувати причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням абакавіром і ризиком розвитку інфаркту міокарда. На сьогодні не існує єдиного пояснення потенційного збільшення ризику. У разі призначення Абаламу слід вжити заходів, щоб мінімізувати всі фактори ризику, які можливо (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія).

Медикаментозна взаємодія

Абалам не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Застосування ламівудину разом з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Абалам містить азобарвник жовтий захід FCF, що може спричиняти алергічні реакції.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Під час досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру і ламівудину на фертильність.

Вагітність. Приймаючи рішення щодо застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані під час досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Були отримані дані досліджень ламівудину та абакавіру на вагітних тваринах. Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Дані досліджень ламівудину показали підвищення ранньої летальності ембріонів у кролів, але не у щурів. Активні компоненти Абаламу можуть пригнічувати реплікацію клітинної ДНК, було також показано, що абакавір має канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів не є відомою. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру і ламівудину в організмі людини. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на тваринах, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Дані щодо вагітних жінок, які отримували абакавір протягом І триместру вагітності (більш ніж 800 випадків) і жінок, які отримували абакавір протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), вказують на відсутність вроджених вад і фето-/неонатальних ефектів. Дані щодо вагітних жінок, які отримували ламівудин протягом І триместру вагітності (більш ніж 1000 випадків) і жінок, які отримували ламівудин протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), вказують на відсутність вроджених вад і фето-/неонатальних ефектів. Немає ніяких даних щодо застосування Абаламу у період вагітності, проте, виходячи з вищевикладеного, ризик вроджених вад навряд чи існує у людини.

Пацієнткам, коінфікованим гепатитом, які лікувалися препаратом, що містить ламівудин, таким як Абалам, та згодом завагітніли, слід приділити увагу, тому що можливе повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

Мітохондріальні дисфункції

Нуклеотидні та нуклеозидні аналогиinvitro таinvivo спричиняють різного рівня ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні аналоги у період вагітності або пологів (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини. За даними досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят концентрації абакавіру у сироватці крові немовлят, яких годують матері, що лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень щодо впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботі з іншими механізмами не проводили. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем чи іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів препарату Абалам.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Абалам повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

У зв’язку з неможливістю корекції дози при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних компонентів Абалам не слід призначати дорослим та підліткам, чия маса тіла становить менше 25кг.

Абалам можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних компонентів не слід застосовувати, коли може виникнути необхідність у припиненні прийому або корекції дози одного з активних компонентів. У разі припинення прийому Абаламу або при необхідності корекції дози слід призначати як монопрепарати абакавір або ламівудин. У подібних випадках лікар має ознайомитися з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Дорослі та діти ( з масою тіла від 25кг)

Рекомендована доза препарату Абалам для дорослих та підлітків становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів віком від 65 років на сьогодні не вивчена. Таким пацієнтам слід приділяти підвищену увагу через пов’язані з віком зміни, такі як зниження функції нирок, зміни параметрів крові, порушення функції печінки, нирок, серця, інші супутні захворювання, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У той час як для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози абакавіру непотрібна, доза ламівудину має бути зменшена в зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати препарат Абалам при кліренсі креатиніну менше 50мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Немає даних щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, тому застосування Абаламу не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Особливий нагляд потрібен пацієнтам з легким та помірним ступенем печінкової недостатності. Рекомендується моніторинг рівнів абакавіру у плазмі крові пацієнтів. Пацієнтам із тяжким та помірним ступенем печінкової недостатності Абалам протипоказаний.

Діти.

Не рекомендується застосовувати Абалам для лікування дітей з масою тіла до 25кг у зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. Для підбору терапії лікарям слід звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину та абакавіру.

Передозування.

Симптоми. Специфічних симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім тих, які перераховані у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату) і при необхідності застосовувати підтримувальну терапію. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції. 

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні таблеток абакавір/ламівудин, як фіксованої дозованої комбінації, узгоджуються з відомими профілями безпеки абакавіру і ламівудину при застосуванні у вигляді окремих лікарських препаратів. У багатьох випадках неясно, пов’язані побічні реакції з діючими речовинами абакавір/ламівудин або із діє інших лікарських препаратів, що застосовуються у лікуванні ВІЛ-інфекції, чи вони є симптомами основного захворювання.

Багато з побічних реакцій, вказаних у таблиці 2 (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання), виникали часто у пацієнтів з гіперчутливістю на абакавір. Тому пацієнтів з будь-яким з цих симптомів слід уважно обстежити на наявність цієї гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже рідко повідомлялося про випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли гіперчутливість до абакавіру не можна виключити. У таких випадках застосування лікарських засобів, що містять абакавір, слід остаточно припинити.

Побічні реакції абакавіру або ламівудину наведено в таблиці 2 за органами та системами, а також за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як: дуже часто ³1/10; часто ³1/100,

Таблиця 2. Побічні реакції абакавіру та ламівудину

Система організму

Абакавір

Ламівудин

З боку системи крові талімфатичної системи

Нечасто: нейтропенія (іноді тяжка), анемія (іноді тяжка), тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи

Часто: гіперчутливість.

З боку метаболізму тахарчування

Часто: анорексія.

Рідко: лактоацидоз.

Рідко: лактоацидоз.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

Часто:головний біль, безсоння.

Дуже рідко: периферична нейропатія (або парестезія).

З боку дихальної системи тагрудної клітки

Часто: кашель, назальні симптоми.

З боку травної системи

Часто:нудота, блювання, діарея.

р ідко:панкреатит, хоча причинний зв’язок його з прийомом абакавіру не встановлений.

Часто:нудота, блювання, біль у животі або коліки, діарея.

р ідко: підвищення рівня амілази сироватки крові, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ),

р ідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Часто: висипання, алопеція.

р ідко:ангіоедема.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто:артралгія,м’язові розлади.

р ідко: рабдоміоліз.

Загальний стан

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття слабкості.

Часто: підвищена втомлюваність, нездужання, пропасниця.

Застосування дітям.

У досліджені 669 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 12 місяців до 17 років отримували абакавір та ламівудин один або два рази на добу, серед них 104 дитини, інфіковані ВІЛ-1, з масою тіла від 25кг отримували абакавір та ламівудин як фіксовану дозовану комбінацію один раз на добу. Не визначено додаткових вимог щодо безпечності при застосуванні лікарського засобу один чи два рази на добу дітям у порівнянні з таким самим режимом застосування для дорослих.

Опис окремих побічних реакцій.

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ці реакції спостерігалися під час клінічних досліджень або під час післяреєстраційного застосування.

Реакції, що виникали зчастотою понад 10%, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки) як частини синдрому, виникали такі реакції і без висипу та температури. Інші основні симптоми включають гастроінтестинальні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

Шкіра:висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

Травний тракт:нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині,виразки у роті.

Дихальна система:задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви:пропасниця, загальмованість, нездужання,набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система:головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції:лімфопенія.

Гепатобіліарна система:підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система:міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, посилюються у разі продовження лікування та можуть бути загрозливими для життя.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігали після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідких випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

У деяких пацієнтів, яким застосовували комбіновану антиретровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення («горб бізона»), збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз.

Порушення метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса) у період становлення імунного відновлення, хоча вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, розвинутими стадіями ВІЛ-хвороби або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру разом з «Попереджувальною картою» в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, БлокV і V-А, ТСIIC-Формулейшн СЕЗ, С.№№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія / Unit-V, BlockV and V-A, TSIIC-Formulation SEZ, S.Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.

АБАКАВІР І ЛАМІВУДИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АБАКАВІР І ЛАМІВУДИН

( ABACAVIR AND LAMIVUDINE )

Склад:

діючі речовини: абакавір (у формі абакавіру сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить абакавіру (у формі абакавіру сульфату) 600 мг, ламівудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, опадрай оранжевий YS-1-13065-А (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, полісорбат 80, жовтий захід FCF (Е 110)).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:оранжевого кольору, капсулоподібної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням RF 90 з одного боку таблетки та гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір. Код АТС  J05A R02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), які виступають активними метаболітами. Ламівудин-ТФ та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) є субстратами та конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Основна їхня противірусна дія зумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який у результаті цього розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають незначну спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Не встановлено антагоністичної дії при сумісному застосуванніin vitroламівудину та інших антитиретровірусних лікарських засобів (речовини, які досліджувалися: диданозин, невірапін та зидовудин). В дослідженняхin vitroпротивірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) диданозином, емтрицитабіном, ставудином, тенофовіром або зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in – vivo

Резистентні до абаковіру ізоляти ВІЛ-1 були відібрані за умовin vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). У ході відбору зміни M184V відбувалися першими і призводили до приблизно 2-кратного збільшення IC50. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до селекції подвійних мутацій ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійних мутацій ЗТ 74V/115Y/184V. За наявності двох мутацій чутливості до абакавіру змінювалась у 7-8 разів, а у випадку комбінації трьох мутацій – у 8 разів.

Резистентність вірусу до абакавіруin vitroтаin vivoрозвиваєтьсявідносно повільно, необхідне виникнення множинних мутацій для досягнення восьмикратного, порівняно з «диким» вірусом, збільшення концентрації напівмаксимального інгібування (ІС50), що може мати клінічне значення.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину зумовлена мутацією в кодоні M184V, який розташований близько до активного центру вірусної ЗТ. Даний варіант спостерігається і в умовахin vitro, і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, що включала ламівудин. При мутації в кодоні M184V значно знижується сприйнятливість до ламівудину та зменшується реплікаційна ємність вірусуin vitro

Резистентність in vivo (терапіяпацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Мутації в кодоні M184V або M184I виникають у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, що містить ламівудин.

Ізоляти від більшості пацієнтів з досвідом вірологічної недостатності при режимі терапії з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних з НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54%), менше за звичайну була при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти відбору L74V та K65R в присутності абакавіру (з зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8%).

Таблиця 1

Лікування

Абакавір + фіксована комбінація ламівудину та зидовудину

Абакавір + ламівудин + ННІЗТ

Абакавір + ламівудин + ІП (або ІП/ритонавір)

Всього

Кількість суб’єктів

282

1094

909

2285

Кількість вірологічних невдач лікування

43

90

158

291

Кількість генотипів при лікуванні

40 (100%)

51 (100%)1

141 (100%)

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs2

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

Примітки:

1. Включає три невірологічні невдачі лікування та чотири непідтверджені вірологічні невдачі лікування.

2. Кількість суб’єктів з ³1 мутацій резистентності до аналогів тимідину (TAMs).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину – зидовудину (22/86, 26%).

Резистентність in vivo (терапіяпацієнтів, які раніше отримували лікування)

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, в яких абакавір додавали для підсилення терапії, з 166 осіб 123 (74%) мали M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K70R та 25 (15%) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічались нечасто (£3%). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] в плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на тижні 4 (p=0,015) або 4 чи більше мутації – на середині тижня 24 (p£0,012). В доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають в комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Таблиця 2

Базовий рівень мутації зворотної транскриптази

Тиждень 4

Медіана змін вРНК (log10 копій/мл)

Відсоток

Мутацій немає

-0,96

40%

M184V єдина

-0,74

64%

Одна із НІЗТ мутацій

-0,72

65%

Будь-яка з двох пов’язаних з НІЗТ мутацій

-0,82

32%

Будь-яка з трьох пов’язаних з НІЗТ мутацій

-0,30

5%

Чотири або більше пов’язаних з НІЗТ мутацій

-0,07

11%

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність.

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом з L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ) малоймовірна.

Фармакокінетика

Не виявлено клінічно значущої різниці між прийомом абакавіру і ламівудину натще або разом з їжею, що свідчить про те, що препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83 % та 80-85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (tmax) становить 1,5 години та 1 годину для абакаріву та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600 мг абакавіру середня Сmax становить 4,26 мкг/мл, а середня ADC∞ – 11,95 мкг×год/мл. Після перорального прийому протягом 7 днів 300 мг ламівудину 1 раз на добу середня рівноважна Сmax становить 2,04мкг/мл, а середня AUС24 – 8,87 мкг×год/мл.

Розподіл: Дослідження показали, що при внутрішньовенному введенні середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину становить 0,8 та 1,3 л/кг відповідно.In vitro вивчення зв’язування з білками плазми показало, що у терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (~49 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при застосуванні у терапевтичних дозах та погано зв’язується з білками плазми крові (менше 36 %). Це вказує на низьку імовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми крові.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають у центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС у СМР та плазмі крові становить від 30 до 44 %. Значення пікової концентрації у 9 разів перевищують ІС50 абакавіру, яка становить 0,08 мікрограм/мл, або 0,26 мкмоль, при прийомі препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМР та сироватці крові через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12 %. Ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом невідомі.

Метаболізм: Абакавір метаболізується головним чином у печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. В основному метаболізм у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5’-карбонової кислоти та 5’-глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66 % прийнятої дози. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться у незміненому стані нирками. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, оскільки у печінці метаболізується невелика частина (5-10 %) прийнятої дози препарату.

Виведення:Період напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не спостерігається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з подальшим виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83 % прийнятої дози абакавіру у незміненому стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину дорівнює приблизно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70 %), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою.

Канцерогенез:

Ні абакавір, ні ламівудин не були мутагенними в бактеріальних тестах, але як і інші аналоги нуклеозидів, вони інгібують реплікацію клітинної ДНК у in vitro тестах на ссавцях, таких як аналіз лімфоми миші. Результати мікроядерного in vivo тесту на щурах із комбінанацією абакавіру і ламівудину були негативними.

Ламівудин не виявив генотоксичної активності у дослідженнях in vivo у дозах, при яких концентрація у плазмі крові перевищувала терапевничні концентрації у 40-50 разів. Абакавір має слабкий потенціал викликати ушкодження хромосомні як in vitro, так і in vivo при високих досліджуваних концентраціях.

Канцерогенний потенціал комбінації абакавіру та ламівудину не досліджувався. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні ламівудину не спостерілалося канцерогенного потенціалу. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини утворювалися у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Рівень системної експозиції, при якому був відсутній канцерогенний ефект у мишей та щурів, у 3-7 разів перевищував еквівалентний рівень системної експозиції препарату у людини. Хоча канцерогенний потенціал препарату щодо людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах:При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із печінковою недостатністю.Дані фармакокінетики були отримані окремо для абакавіру та ламівудину. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда-П’ю – 5-6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 раза, період напіввиведення абакавіру – у 1,58 раза. Через значну варіабельність експозиції абакавіру дати рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів цієї групи неможливо.

Дані, отримані у пацієнтів із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності, показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Фармакокінетичні дані отримані для абакавіру та ламівудину окремо. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться у незміненому стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до тієї, що й у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі крові (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу. Пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину для лікування цієї групи пацієнтів.

Клінічні характеристики

Показання.

Абакавір і Ламівудин призначаються у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей з масою тіла від 25 кг.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство алелі HLA B*5701 повинен бути проведений у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності. Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями алелі HLA B*5701, не можна.

Протипоказання.

Абакавір і Ламівудин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату.

Абакавір і Ламівудин протипоказаний пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спектр взаємодії препарату зумовлений спектром взаємодій абакавіру та ламівудину, що входять до його складу. За даними клінічних досліджень клінічно значущої взаємодії між абакавіром та ламівудином немає.

Абакавір метаболізується ферментами уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази (UGT) та алкогольдегідрогеназою; одночасне введення індукторів або інгібіторів ферментів глюкоронілтрансферази або сполук, що виводяться за допомогою алкогольдегідрогенази, може змінити експозицію абакавіру. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу здійснюється через транспортні системи органічних катіонів (OКT); спільне введення ламівудину з інгібіторами OКT може збільшити експозицію ламівудину.

Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Тому імовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю основних ферментів системи цитохрому Р450, є невеликою.

Абакавір і Ламівудин не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Список взаємодій, наведений у таблиці 1, не слід розглядати як вичерпний, але він є репрезентативним щодо класів лікарських засобів, які було вивчено.

Таблиця 1. Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів

Взаємодія,

середнє геометричне значення зміни (%)

(можливий механізм)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Антиретровірусні лікарські засоби

Диданозин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Немає необхідності в корекції дози.

Диданозин/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Зидовудин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Зидовудин/ламівудин

300 мг зидовудину однократно

150 мг ламівудину однократно

Ламівудин: AUC «

Зидовудин: AUC «

Емтрицитабін/ламівудин

Залцитабін/ламівудин

Через схожість Абакавір і Ламівудин не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін та залцитабін.

Протиінфекційні препарати

Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Немає необхідності у корекції дози Абакавіру і Ламівудину.

Коли одночасне застосування з ко-тримоксазолом є виправданим, за пацієнтами потрібно здійснювати клінічний нагляд. Одночасне застосування з високими дозами триметоприму/ сульфаметоксазолу для лікування пневмоній, спричиненихPneumocystis jirovercii, і токсоплазмозу не вивчали, його слід уникати.

Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламівудин

(160 мг/800 мг 1 разу на добу протягом 5 діб/300 мг однократно)

Ламівудин: AUC ­ 40 %

Триметоприм: AUC «

Сульфаметоксазол: AUC «

(інгібування ОКТ)

Протимікобактеріальні препарати

Рифампіцин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази.

Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.

Рифампіцин/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Протисудомні преперати

Фенобарбітал/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази.

Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.

Фенобарбітал/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Фенітоїн/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази.

Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.

Контроль концентрацій фенітоїну.

Фенітоїн/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Антигістаміни (антагоністи H2-гістамінових рецепторів)

Ранітидин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Немає необхідності у корекції дози.

Ранітидин/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Тільки частина ранітидину виводиться нирками через ОКТ.

Циметидин/абакавір

Взаємодію не досліджено.

Немає необхідності у корекції дози.

Циметидин/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Тільки частина ранітидину виводиться нирками через ОКТ.


Цитотоксичні препарати

Кладрибін/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Ламівудинin vitro сприяє інгібіції внутрішньоклітинного фосфорилювання кладрибіну, призводячи до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі поєднаного клінічного застосування. Деякі клінічні повідомлення також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном.

Поєднане застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендують.

Опіоїдні препарати

Метадон/абакавір

(від 40 до 90 мг 1 разу на добу протягом 14 діб /600 мг однократно, потім 600 мг 2 рази на добу протягом 14 діб)

абакавір: AUC «

Cmax ¯35 %

Метадон: CL/F ­22 %

Немає необхідності у корекції дози Абакавіру і Ламівудину.

Необхідність корекції дози метадону малоймовірна для більшості пацієнтів; іноді може бути потрібне повторне титрування метадону.

Метадон/ламівудин

Взаємодія не досліджена.

Ретиноїди

Ретиноїдні сполуки
(наприклад ізотретиноїн)/ абакавір

Взаємодію не досліджено.

Можлива взаємодія з огляду на спільний шлях елімінації за допомогою алкогольдегідрогенази.

Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.

Ретиноїдні сполуки
(наприклад ізотретиноїн)/ ламівудин

Взаємодію не досліджено.

ІНШІ лікарські засоби

Етанол/абакавір

(0,7 г/кг однократно/600 мг однократно)

абакавір: AUC ­41 %

Етанол: AUC «

(інгібування алкогольдегідрогенази)

Немає необхідності у корекції дози.

Етанол/ламівудин

Взаємодію не досліджено.

Розчин сорбітолу (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) /Ламівудин (пероральний розчин 300 мг однократно)

Ламівудин:

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Слід уникати тривалого одночасного застосування абакавіру та ламівудину з лікарськими засобами, що містять сорбітол або інші осмотичні полі-спирти або моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактит, мальтит).

У випадку коли цього уникнути не можна, рекомендоване більш ретельне спостереження за ВІЛ-1 вірусним навантаженням.

Скорочення: ­ – підвищення; ¯ – зниження; « – немає суттєвих змін; AUC – площа під кривою концентрація-час; Cmax – максимальна зареєстрована концентрація; CL/F – кліренс при пероральному застосуванні.

Діти.

Дослідження взаємодії проводили тільки за участю дорослих.

Особливості застосування.

Цей розділ містить інформацію щодо особливостей застосування абакавіру і ламівудину. Додаткових застережень щодо застосування таблеток Абакавір і Ламівудин немає.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому необхідно застосовувати відповідні застережні засоби.

Гіперчутливість(також див. розділ «Побічні реакції»)

Застосування абакавіру пов’язане з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею, висипом та іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. Деякі з них можуть загрожувати життю, у рідких випадках при невідповідному лікуванні – можуть бути летальними.

Ризик виникнення РГЧ є вищим у пацієнтів з позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701. Але є також повідомлення (з меншою частотою) про виникнення РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому слід дотримуватись таких рекомендацій:

– Перед початком лікування у кожного хворого на ВІЛ, незалежно від його расової приналежності, потрібно задокументувати статус щодо алелі HLA B*5701.

– Ніколи не слід призначити лікування Абакавіром і Ламівудином пацієнтам з позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701, а також пацієнтам з негативним статусом щодо алелі HLAB*5701, у яких виявили підозру на РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір (наприклад, лікарські засоби, що містять фіксовану комбінацію: ламівудин, зиовудин і абакавір, або ламівудин, абакавір і долутегравір).

Застосування Абакавіру і Ламівудину слід негайно припинити, навіть за відсутностіу пацієнтів алелі HLA B*5701, при підозрі на РГЧ. Лікування Абакавіром і Ламівудином після початку розвитку РГЧ може призвести до станів, що загрожують життю.

– Після припинення лікування Абакавіром і Ламівудином через підозру на РГЧлікування Абакавіром і Ламівудином або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (наприклад, лікарські засоби, що містять фіксовану комбінацію: ламівудин, зидовудин і абакавір або ламівудин, абакавір і долутегравір), ніколи не можна поновлювати.

Результатом поновлення лікування абакавіром після РГЧ є швидке поновлення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.

– Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

Клінічні прояви РГЧ на абакавір

РГЧ на абакавір добре вивчені під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів від початку лікування абакавіром (у середньому через 11 діб), хоча вони можуть виникати в будь-який час протягом лікування.

Майже завжди РГЧ включають пропасницю та/або висип. Інші симптоми, які спостерігаються у разі РГЧ на абакавір (див. розділ «Побічні реакції»), включають респіраторні та гастроінтестинальні симптоми. Важливо знати, що такі симптомиможуть спричиняти помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість РГЧ.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, посилюються при подовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

В рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігались реакції, що були загрозливими для життя та виникали протягом кількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, у тому числі летальні, які зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання), неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу у т.ч. деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

Пацієнти, які мають підвищений ризик, потребують подальшого нагляду.

Ліподистрофія

Комбіноване антиретровірусне лікування пов’язане з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні невідомі. Знання щодо їх механізму не є повними. Очікується наявність зв’язку між вісцеральним ліпоматозом, інгібіторами протеаз, ліпоатрофією та інгібіторами зворотної транскриптази. Більший ризик ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік пацієнта, з факторами, що пов’язані з лікарськими засобами, такими як тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані з нею метаболічні розлади. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень. Увагу слід приділити контролю за рівнем ліпідів у сироватці крові та глюкози крові. Лікування порушень розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту, але причинний зв’язок його виникнення із застосуванням ламівудину та абакавіру не з’ясований.

Ризик вірусологічної невдачі лікування

Потрійна нуклеозидна терапія: були повідомлення про високий рівень вірусологічної невдачі лікування та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром та ламівудином з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у режимі лікування 1 раз на добу.

Ризик виникнення вірусологічної невдачі лікування при застосуванні абакавіру і ламівудину може бути вищим, ніж при застосуванні інших терапевтичних режимів.

Захворювання печінки

Ефективність та безпека застосування Абакавіру і Ламівудину хворим зі значними порушеннями функції печінки не встановлена. Абакавір і Ламівудин протипоказаний для лікування пацієнтів із тяжкою та помірною печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів з уже існуючим порушенням функцій печінки, включаючи хронічний активний гепатит, зафіксовано збільшення частоти порушення функцій печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. Таких пацієнтів слід контролювати відповідно до стандартної практики. Лікарю слід прийняти рішення щодо призупинення або припинення лікування, якщо є докази погіршення захворювання печінки у таких хворих.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або С

Існує підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які перебувають на комбінованій антиретровірусній терапії. У разі супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С лікарю слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування супутніх лікарських засобів.

Якщо ламівудин застосовують одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та гепатиту В, необхідна додаткова інформація щодо застосування ламівудину у терапії гепатиту В (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Якщо припинено лікування Абакавіром і Ламівудином пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В, оскільки в разі припинення лікування ламівудином у таких пацієнтів імовірна поява клінічних та лабораторних ознак загострення гепатиту (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, що може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як потенційний наслідок, зменшити шанси отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. Деякі дані дають змогу припустити, що у коінфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту С пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, існує ризик зниженої відповіді на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватися обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функцій мітохондрій

За даними досліджень in vitro таin vivoнуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період. Головні побічні реакції, про які повідомлялося ‒ це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, на даний час невідомо. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження щодо можливої мітохондріальої дисфункції у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями, або пневмоніяPneumocystis jiroveci (P. Carinii). Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені, у разі необхідності слід розпочати їх лікування. У період імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Абакавіру і Ламівудину або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, ВІЛ-інфекція не зникає, можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Інфаркт міокарда

Спостережні епідеміологічні дослідження вказували на можливий зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. Ці дослідження проводились головним чином у пацієнтів з досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними клінічних досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне підвищення ризику. Загалом наявні дані зареєстрованих спостережень та рандомізованих досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На даний час не існує єдиного встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. При призначенні Абакавіру і Ламівудину необхідно вжити запобіжних заходів для можливої мінімізації факторів ризику, що піддаються впливу (таких як паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія).

Медикаментозна взаємодія

Абакавір і Ламівудин не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Застосування ламівудину разом з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Абакавір і Ламівудин містить азобарвник жовтий захід FCF, що може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах, не було виявлено ознак впливу абакавіру і ламівудину на фертильність.

Вагітність. Як правило, при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому слід брати до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід у застосування вагітним жінкам.

Були отримані дані досліджень ламівудину та абакавіру на вагітних тваринах. Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Дані досліджень ламівудину показали підвищення ранньої летальності ембріонів у кролів, але не у щурів. Активні компоненти Абакавіру і Ламівудину можуть пригнічувати реплікацію клітинної ДНК, було також показано, що абакавір порявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів невідома. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру і ламівудину в організмі людини. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у разі, коли очікувана користь для вагітної переважає можливий ризик для плода. Хоча результати дослідження на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом І триместру вагітності (більш ніж 800 випадків) і протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і неонатальних порушень. У вагітних жінок, які отримували ламівудин протягом І триместру вагітності (більш ніж 1000 випадків ) і протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутність вроджених вад неонатальних порушень. Немає даних щодо застосування Абакавіру і Ламівудину у період вагітності, проте ризик вроджених вад навряд чи існує у людини на основі вищезазначених даних.

Пацієнтки, коінфіковані гепатитом, які лікувалися препаратом, що містить ламівудин, таким як Абакавір і Ламівудин, та згодом завагітніли, потребують уваги, тому що можливе повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

Мітохондріальні дисфункції

Нуклеотидні та нуклеозидні аналогиin vitro таin vivo спричиняють різного рівня ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні аналоги у фетальний або інтранатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини. На основі досліджень більш ніж 200 пар немовлят та матерів, у період годування груддю концентрації абакавіру у сироватці крові немовлят, матері яких лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень щодо впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем чи іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Абакавіру і Ламівудину.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Абакавіром і Ламівудином повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

У зв’язку з неможливістю корекції дози при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних компонентів Абакавір і Ламівудин не слід призначати дорослим та дітям, чия маса тіла становить менше 25 кг.

Абакавір і Ламівудин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних компонентів не слід застосовувати, коли може виникнути необхідність у припиненні прийому або корекції дози одного з активних компонентів. У разі припинення прийому Абакавіру і Ламівудину або при необхідності корекції дози слід призначати абакавір або ламівудин як монопрепарати . У подібних випадках лікар має ознайомитися з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Дорослі та діти ( з масою тіла від 25 кг)

Рекомендована доза Абакавіру і Ламівудину для дорослих та дітей становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів віком від 65 років на даний час не вивчена. Таким пацієнтам слід приділяти підвищену увагу через пов’язані з віком зміни, такі як зниження функції нирок, порушення параметрів крові, підвищення частоти порушень функції печінки, нирок, серця, інші супутні захворювання, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У той час як для пацієнтів із нирковою недостатністю корекція дози абакавіру не потрібна, дозу ламівудину слід зменшити у зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати Абакавір і Ламівудин при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Немає даних щодо застосування пацієнтам з помірною печінковою недостатністю, тому призначати Абакавір і Ламівудин не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами з легким та помірним ступенем печінкової недостатності. Якщо можливо, слід рекомендувати моніторинг рівнів абакавіру у плазмі крові пацієнтів. Пацієнтам із тяжким та помірним ступенем печінкової недостатності Абакавір і Ламівудин протипоказаний.

Діти.

Не рекомендується застосовувати Абакавір і Ламівудин для лікування дітей з масою тіла до 25кг у зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. Для підбору терапії лікарям слід звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину та абакавіру.

Передозування.

Симптоми. Специфічних симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім зазначених у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату, див. розділ «Побічні реакції») і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може абакавір бути видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції.

Побічні реакції узгоджуються з відомими профілями безпеки абакавіру і ламівудину при застосуванні у вигляді окремих лікарських препаратів. Для багатьох побічних реакцій неясно, пов’язані вони з діючими речовинами Абакавіру і Ламівудину або із широким спектром дії інших лікарських препаратів, що застосовуються у лікуванні ВІЛ-інфекції, чи вони є симптомами основного захворювання.

Багато з побічних реакцій, вказаних у таблиці 2, виникали часто (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) у пацієнтів з гіперчутливістю на абакавір. Тому пацієнтів з будь-яким з цих симптомів слід уважно обстежити на наявність цієї гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже рідко повідомлялося про випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли гіперчутливість до абакавіру не можна виключити. У таких випадках застосування лікарських засобів, що містять абакавір, слід остаточно припинити.

Побічні реакції при застосуванні абакавіру або ламівудину наведено в таблиці 2 за органами та системами, а також за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як:дуже часто ³ 1/10; часто ³ 1/100,

Таблиця 2. Побічні реакції при застосування абакавіру та ламівудину

Система організму

Абакавір

Ламівудин

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: нейтропенія (іноді тяжка), анемія (іноді тяжка), тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи

Часто: гіперчутливість.

З боку метаболізму та харчування

Часто: анорексія.

Рідко: лактоацидоз.

Рідко: лактоацидоз.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

Часто:головний біль, безсоння.

Дуже рідко: периферична нейропатія (або парестезія).

З боку дихальної системи та органіів грудної клітки

Часто: кашель, назальні симптоми.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто:нудота, блювання, діарея.

р ідко:панкреатит, хоча причинний взаємозв’язок його з прийомом абакавіру

не встановлений.

Часто:нудота, блювання, біль у животі або коліки, діарея.

р ідко: підвищення рівня амілази сироватки крові, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ),

р ідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Часто: висипання, алопеція.

р ідко:ангіоедема.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто:артралгія,м’язові розлади.

р ідко: рабдоміоліз.

Загальний стан

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття слабкості.

Часто: підвищена втомлюваність, нездужання, пропасниця.

Застосування дітям.

Згідно з результатами клінічного дослідження, у якому ВІЛ-інфіковані діти віком від 12 місяців до 17 років отримували абакавір та ламівудин один або два рази на добу, не визначено додаткових вимог щодо безпеки при застосуванні лікарського засобу один чи два рази на добу дітям у порівнянні з таким самим режимом застосування у дорослих.

Опис окремих побічних реакцій.

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ці реакції спостерігалися під час клінічних досліджень або під час післяреєстраційного застосування.

Реакції, що виникали зчастотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки) як частини синдрому, виникали такі реакції і без висипу та температури. Інші основні симптоми включають гастроінтестінальні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

Шкіра:висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

Травний тракт:нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині,виразки у роті.

Дихальна система:задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви:пропасниця, загальмованість, нездужання,набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система:головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції:лімфопенія.

Гепатобіліарна система:підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система:міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, посилюються у разі продовження лікування та можуть бути загрозливими для життя.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігали після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідких випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

У деяких пацієнтів, яким застосовували комбіновану антиретровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення («горб бізона»), збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз.

Порушення метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса) у становленні імунного відновлення, хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, розвинутими стадіями ВІЛ-хвороби або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, що закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми.

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, що закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.

АБАВІР

ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АБАВІР

(ABAVIR)

Склад:

діюча речовина: абакавір;

1 мл розчину містить 20 мг абакавіру (у формі сульфату);

допоміжні речовини: сорбіт, сахарин натрію, натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат (Е218), пропілпарагідроксибензоат (Е216), пропіленгліколь, ароматизатор полуничний, ароматизатор банановий, вода очищена.

Лікарська формаРозчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості:прозора або злегка опалесціююча жовтувата рідина з полунично-банановим запахом.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС  J05A F06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовіру трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. У дослідженняхinvitroпротивірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром, залцитабіном, зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність invitro

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були обраніinvitro, їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільноinvitro,потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС50порівняно з диким типом вірусу.

Резистентність invivo (терапіяпацієнтів, які раніше не отримували лікування )

Демонстрація ефективності абакавіру в основному базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення 2рази на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану терапію.

Ізоляти від більшості пацієнтів із досвідом вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних із НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54%), менше за звичайну була при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору при наявності абакавіру (із зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8%).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину – зидовудину (22/86, 26%).

Резистентність invivo (терапіяпацієнтів, які раніше отримували лікування )

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів із неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, у яких абакавір додавали для підсилення терапії, зі 166 осіб 123 (74%) мали M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K70R та 25 (15%) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічалися нечасто (£3%). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] у плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на 4тижні (p=0,015) або 4 чи більше мутації – на середині 24тижня (p£0,012). У доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають у комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом із L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ) маловірогідна.

Фармакокінетика

Абсорбція.Абакавір швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83%. Максимальна концентрація абакавіру у сироватці крові (Сmax) досягається через 1,5 години після прийому таблеток і через годину – після прийому розчину для перорального застосування. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для таблеток та розчину для перорального застосування однакова. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600мг на добу Сmax становить приблизно 3мкг/мл і AUC з 12-годинним інтервалом прийому – 6мкг/год/мл. Сmax після прийому розчину для перорального застосування трохи вища, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його у плазмі крові. Тому препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл.Абакавірвільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30-44%. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками плазми крові – приблизно 49%.

Метаболізм.Абакавір піддається первинному метаболізму у печінці, менше ніж 2% прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є
5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення. Середній період напіввиведення абакавіру становить 1,5години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300мг 2 рази на добу не відбувається. Метаболіти та абакавір у незміненому стані у кількості приблизно 83% прийнятої дози виводяться нирками, решта – з фекаліями.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю.Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2% незміненого абакавіру виводиться нирками. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності така сама, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатністю. На основі обмеженого досвіду абакавір не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією захворювань нирок.

Канцерогенез.За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330мг/кг/добу у мишей та 600мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24-32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Структурного аналогу цих залоз у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах.При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних. 

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування
ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними данимиinvitro тазагальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, потенціал щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими лікарськими засобами у абакавіру низький. Р450 не грає основної ролі в метаболізмі абакавіру, в свою чергу, абакавір не пригнічує метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450. Було доведено, щоinvitro абакавір у клінічно значущих концентраціях також не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалося, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450, мала. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Дія абакавіру на фармакокінетику інших речовин

У дослідженняхinvitro абакавір демонструє відсутність інгібування або слабку інгібіцію транспортів органічних аніонів 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP) або Р-глікопротеїну (Pgp) та мінімальне інгібування транспорту органічних аніонів 1 (OCT1), OCT2, атакож протеїну екструзії багатьох лікарських засобів та токсинів 2К (МАТЕ-2К). Тому не очікується, що абакавір буде мати вплив на концентрацію у плазмі крові лікарських засобів, які є субстратами вказаних вище транспортів. У дослідженняхinvitro абакавір є інгібітором MATE1, проте абакавір має низький потенціал впливу на концентрації у плазмі крові субстратів МАТЕ1 при терапевтичних рівнях експозицій (до600мг).

Дія інших речовин на фармакокінетику абакавіру

У дослідженняхinvitro абакавір не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, протеїну, з яким пов’язана резистентність багатьох лікарських засобів (MRP2), або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які модулюють вказані вище транспорти, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі крові.

Абакавір також є субстратом BCRP та Pgp у дослідженняхinvitro.Клінічні дослідження вказують на відсутність суттєвих змін фармакокінетики абакавіру при його одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром (інгібітори BCRP та Pgp).

Взаємодії, пов’язані з абакавіром

Етанол. Метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується AUC приблизно на 41%. Ці показники не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало Сmax абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але AUC залишалася незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. У зв’язку з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. У цьому випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Особливості застосування.

Абакавір пов’язаний з високим ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та/або висипанням з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному лікуванні – летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір вищий у пацієнтів з позитивним статусом щодо HLAB*5701 алелі. Але є повідомлення (з меншою частотою) про РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому потрібно дотримуватися таких рекомендацій:

· потрібно задокументувати HLAB*5701 статус перед початком лікування абакавіром кожному хворому на ВІЛ незалежно від його расової приналежності;

· ніколи не слід призначати лікування Абавіром пацієнтам із позитивним HLAB*5701 статусом, а також пацієнтам із негативним HLAB*5701 статусом, у яких була підозра на РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір;

· застосування Абавіру слід негайно припинити, навіть за відсутностіу пацієнтів HLAB*5701 алелі, при підозрі на РГЧ; затримка припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до станів, що загрожують життю;

· після припинення лікування Абавіром через підозру на реакцію гіперчутливості,лікування Абавіром або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, ніколи неможна поновлювати;

· незалежно від наявності у пацієнтів HLAB*5701 алелі, якщо лікування лікарським засобом, що містить абакавір, було припинено за будь-яких причин та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов’язано з реакцією гіперчутливості; якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити,застосування Абавіру або будь-якого іншого лікарського засобу, що містить абакавір, не можна поновлювати;

· результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом декількох годин; це повернення зазвичай більш тяжке, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслідок;

· з метою попередження повторного прийому Абавіру пацієнтам із підозрою на гіперчутливість до абакавіру препарат, що залишився, необхідно утилізувати;

· пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки та прочитати цю інструкцію і спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА

(слід мати цю карту весь час при собі)

АБАВІР

розчин оральний, 20 мг/мл

Оскільки Абавір містить абакавір, у пацієнтів, які лікуються препаратом Абавір, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування препаратом Абавір буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо

1) у Вас виник висип на шкірі

АБО

2) у Вас виник один або більше симптомів не менше як з ДВОХ наведених нижче груп:

–пропасниця;

–задишка, біль у горлі або кашель;

–нудота, блювання, діарея або біль у животі;

–різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування препаратом Абавір через реакцію гіперчутливості,ВАМНІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИрозчин оральний Абавір або інший препарат, що містить абакавір (Тризивір, Зіаген), оскільки при цьомупротягом декількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати смерть.

Клінічні прояви реакцій гіперчутливості на абакавір

Реакції гіперчутливості на абакавір добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів (середній час початку – 11 діб) від початку лікування абакавіром,хоча ці реакції можуть з’являтися у будь-який час протягом лікування

Майже всі випадки реакцій гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки, які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми. Важливо, що такі симптоми можуть призводити до помилкового діагностування захворювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість реакції гіперчутливості.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

У рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром з приводу інших причин, що не пов’язані із симптомами РГЧ, також спостерігалися реакції, які загрожували життю, що виникали протягом декількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Порушення функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуванні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, – це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були рідкісні повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними, дотепер невідомо. Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої етіології, особливо неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та стеатозом печінки, при застосуванні нуклеозидних аналогів. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз спричиняє високу смертність та може бути пов’язаним із панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок із ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі лікарські засоби та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне ретельне спостереження.

Маса тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтвердження щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за клінічними показниками.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром, тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на добу.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність застосування абакавіру для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Препарат не рекомендується для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, такі пацієнти повинні знаходитися під наглядом згідно з існуючими стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак прогресування хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Пацієнти, коінфіковані хронічним гепатитом В або С

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В або С слід звернутись до інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Захворювання нирок

Препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може призвести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування комбінованими антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci pneumonia (часто відомо під назвою PCP). Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі потреби. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Абавіром або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих захворювань.

Передача інфекції

У той час, як ефективна супресія вірусу за допомогою антиретровірусної терапії суттєво зменшує ризик передачі ВІЛ через статевий контакт, ризик не може бути виключений. Запобіжні заходи для попередження передачі інфекції повинні застосовуватися згідно національних рекомендацій.

Інфаркт міокарда

Обсерваційні дослідження показали асоціацію між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводилися, головним чином, за участю пацієнтів із досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне збільшення ризику. Загалом наявні дані обсерваційних та рандомізованих клінічних досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На сьогодні не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування препарату слід вживати заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (таких як куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Допоміжні речовини

Абавір у формі розчину орального містить сорбіт. Якщо застосовувати препарат згідно з рекомендаціями, кожні 15мл препарату містять приблизно 5г сорбіту. Пацієнти з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози не повинні застосовувати цей препарат. Сорбіт може мати легкий проносний ефект. Калорійність сорбіту становить 2,6ккал/г.

Препарат також містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, що можуть спричинити виникнення алергічних реакцій (можливо, відстрочених).

Препарат містить щонайменше 81мг натрію на 30мл (максимальна добова доза). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрійконтрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Зазвичай при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих даних у людини невідома. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом першого триместру вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір протягом другого і третього триместрів вагітності у понад 1000 випадків, отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналогиinvitro таinvivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності або в постнатальному періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється у грудне молоко людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром. Додатково ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство HLAB*5701 алелі потрібно провести у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями HLAB*5701 алелі, не можна.

Препарат приймають незалежно від вживання їжі.

Також існує форма Абавіру у таблетках.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25кг):рекомендованою добовою дозою Абавіру є 600мг (30мл), яку можна приймати по 300мг (15мл) 2 рази на добу або 600мг (30мл) 1 раз на добу.

Діти (з масою тіла до 25кг).

Діти віком від 1 року:рекомендована разова доза становить 8мг/кг 2 рази на добу або 16мг/кг 1 раз на добу, максимальна добова доза ‒ 600мг (30мл).

Діти віком від 3 місяців до 1 року: рекомендована разова доза становить 8мг/кг 2 рази на добу. Якщо дворазове застосування препарату не є можливим, слід розглянути однократне застосування у дозі 16мг/кг/добу. Слід мати на увазі, що дані щодо застосування препарату 1раз на добу є дуже обмеженими для цієї вікової групи.

Діти віком до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців обмежений.

При переході на одноразове застосування з дворазового слід прийняти одноразову дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин застосування останньої дози при дворазовому застосуванні, а потім продовжувати застосування рекомендованої для одноразового застосування дози кожні 24 години. Якщо режим лікування змінюють з одноразового на дворазове застосування на добу, лікування рекомендованою для дворазового застосування дозою абакавіру (як вказано вище) розпочинають приблизно через 24 години після застосування останньої дози при одноразовому застосуванні.

Ниркова недостатність

При застосуванні Абавіру пацієнтам з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно. Проте препарат не рекомендований пацієнтам із термінальною стадією захворювань нирок.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Не потрібно корекції дозування пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда-П’ю – 5-6). Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності, тому застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне спостереження за безпекою, включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі крові, якщо можливо.

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком від 65 років.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців відсутні. Застосовується для лікування дітей віком від 3 місяців.

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза абакавіру до 1200мг і добова доза до 1800мг. Жодних додаткових побічних ефектів при цьому не спостерігалося, крім тих, що перераховані при застосуванні звичайних доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом абакавіру чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування
ВІЛ-інфекцій, або є результатом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворих із будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід назавжди припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія, гіперлактатемія.

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча причинний взаємозв’язок його з прийомом абакавіру не встановлений.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування.

Ті, що виникали зчастотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або появою висипання (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

З боку шкіри:висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки).

З боку травного тракту:нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині,виразки у роті.

З боку дихальної системи:задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність, зміни при рентгенологічному досліджені грудної порожнини (головним чином інфільтрати, що можуть бути локалізованими).

Інші прояви:пропасниця, загальмованість, нездужання,набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку нервової системи:головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції:лімфопенія.

З боку печінки/підшлункової залози:підвищення вище нормального рівня показників функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи:міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.

З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя та іноді призводити до летальних наслідків.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом декількох годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслідок. Подібні реакції також нечасто спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Параметри метаболізму

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались абакавіром, і контрольною групою.

Діти

У клінічному дослідженні із залученням ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 років до 17 років, частина з яких отримували абакавір та ламівудин однократно або двократно на добу, додаткових нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку при однократному чи двократному прийомі на добу порівняно з дорослими виявлено не було.

Термін придатності. 2 роки. Після першого розкриття флакона – 28 днів.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 240мл розчину у флаконі; по 1 флакону разом із шприцом (10мл) і адаптером у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед, Індія/Hetero Labs Limited, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ЮнітIII, Формулейшн Плот №22-110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Індія.

UnitIII, Formulation Plot Nо22-110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.

АБАВІР

IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування лі карського засобу

АБАВІР

( ABAVIR)

Склад:

діюча речовина: абакавір;

1 таблетка містить абакавіру сульфат, еквівалентно абакавіру 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, барвник «Опадрай жовтий 13К 52177» (гіпромелоза  (Е 464), титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172), полісорбат 80          (Е 433).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку та «139» − з іншого, цифри 13 і 9 розділені рискою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Код АТС  J05A F06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовіру трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази ВІЛ, у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та зупиняється її реплікація.

Фармакокінетика

Абсорбція:абакавір швидко та добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83 %. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через 1,5 години після прийому таблеток. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг/мл, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому – 6 мкг/год/мл. Застосування абакавіру під час їжі сповільнює час появи піка його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його в плазмі крові. Тому Абавір можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл:абакавірвільно проникає у різні тканини організму. У хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30-44 %. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками – приблизно 49 %.

Метаболізм:абакавір піддається первинній метаболізації у печінці, менш ніж 2 % від прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є 5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення:середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Метаболіти та абакавір у незмінному стані у кількості приблизно 83 % від прийнятої дози виводяться нирками, решта – з фекаліями.

Карциногенез, мутагенез:хоча карциногенний потенціал препарату у людини невідомий, є підстави вважати, що потенціальна клінічна користь від застосування препарату переважає карциногенний ризик у людини.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату. Помірна або тяжка печінкова недостатність.

Особливі заходи безпеки

Лікарі, які призначають лікування Абавіром, мають надати хворому повну інформацію щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості:

– хворим слід знати, що у них може виникнути реакція гіперчутливості на абакавір, яка може мати летальний наслідкок, і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями алелі HLA B*5701;

Тому всі хворі, в яких розвинулись симптоми, що можуть мати зв’язок з реакціями гіперчутливості,повинні негайно повідомити про це свого лікаря;

– хворих, які мають гіперчутливість до абакавіру, необхідно попередити про те, що їм ніколи не можна приймати Абавір або будь-який інший препарат, який містить абакавір, незалежно від того, чи є вони носіями алелі HLA B*5701;

– з метою уникнення поновлення терапії Абавіром пацієнтів, у яких розвинулась реакція гіперчутливості, слід рекомендувати знищити залишки таблеток Абавіру;

– хворим, які припинили лікування Абавіром з будь-яких причин, а особливо у зв’язку з можливою побічною дією або хворобою, слід обов’язково проконсультуватися зі своїм лікарем перед поновленням лікування Абавіром;

– усіх хворих слід попередити про необхідність обов’язкового ознайомлення з інформацією для пацієнта, що вміщується в упаковку препарату, а також поінформувати про важливість тримати весь час при собі спеціальну «Попереджувальну картку», яка є в упаковці препарату.

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованих з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклезидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, коінфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

Відомо, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють мітоходріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Основними побічними реакціям, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними, чи постійними, на теперішній час невідомо. Будь-яка дитина, на яку впливали нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією) у ВІЛ – пацієнтів. Наслідки цих явищ у майбутньому невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Зв’язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеаз та ліпоатрофією і інгібіторами оберненої транскриптази нуклеозидів є гіпотетичним. Збільшений ризик ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як похилий вік та, медикаментозно залежними факторами, такими як тривале антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізичних ознак жирового перерозподілення. Слід вимірювати натщесерце рівень сироваткових ліпідів та глюкозу крові. Ліпідні порушення слід корегувати відповідно до клінічного стану.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок з лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального

обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність Абавіру для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Абавір протипоказаний для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з хронічним гепатитом В та С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусним препаратами для лікування гепатитів В і С слід звернутись до інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У хворих, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується ризик виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому вони повинні знаходитись під наглядом згідно з чинними стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак посилення хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів з легкою печінковою недостатністю. Однак надати рекомендації щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність у експозиції препарату в цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру у хворих з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції (AUC) абакавіру хворим необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується. Тому застосування абакавіру для лікування пацієнтів з помірною печінковою недостатністю не рекомендується, якщо лише не вважається необхідним, що в свою чергу потребує ретельного контролю за станом цих пацієнтів.

Захворювання нирок

Абавір не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може спричинити до тяжкий клінічних стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci (P. с arinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У разі встановлення імунного відновлення також спостерігалося виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит і синдром Гійєн-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним, і ці порушення можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою, яким тривалий час застосували комбіновану антиретровірусну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутись за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Абавіром або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих хвороб.

Передача інфекції

Пацієнтів слід попередити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію Абавіром, не запобігає передачі ВІЛ іншим через сексуальний контакт або контамінацію з кров’ю. Слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

Існує зв’язок між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. На сьогодні немає пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Абавіру слід вжити заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ймовірність метаболічної взаємодії абакавіру з іншими препаратами незначна. Абакавір не впливає на метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450, препарат також не вступає у взаємодію з лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Індукції печінкового метаболізму не спостерігалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450,є малою. Доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Етанол:метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується площа під кривою «концентрація – час» приблизно на 41 %. Зважаючи на профіль безпеки препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон : абакавір збільшує середній системний кліренс метадону на 22 %. Для більшості пацієнтів це не має клінічного значення, однак інколи може виникнути потреба у зміні дози метадону.

Ретиноїди: компоненти ретиноїду, такі як ізотретиноїд, елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Рибавірин: оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфориляції, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як наслідок, зменшення шансів отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. Деякі дані дозволяють припустити, що пацієнти, коінфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують абакавір, мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватися обережності.

Особливості застосування.

Реакції гіперчутливості. У 3,4 % пацієнтів із серонегативним статусом стосовно алелі HLA B*5701, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості.

Наявність алелі HLA B*5701 асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір.

Тому перед початком лікування абакавіром слід провести скринінг на носійство алелі HLA B*5701 у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, незалежно від расової приналежності. Проведення скринінгу перед початком повторного курсу лікування також рекомендується хворим із невідомим статусом стосовно наявності алелі HLA B*5701, які добре переносили абакавір під час попереднього лікування (див. «Ведення хворих після перерви лікування Абавіром» нижче). Застосовувати абакавір хворим, які є носіями алелі HLA B*5701, не можна, за винятком випадків, коли немає можливості проведення іншої терапії, виходячи з історії лікування та даних аналізу резистентності.

При лікуванні пацієнта абакавіром клінічний діагноз запідозреної реакції гіперчутливості залишається основою для прийняття клінічного висновку. Слід мати на увазі, що серед пацієнтів із запідозреною реакцєю гіперчутливості є частина хворих, які не є носіями алелі HLA B*5701. Тому навіть при відсутності алелі HLA B*5701 у хворого важливо назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіперчутливості, за клінічними даними, виключити неможливо, у зв’язку з потенційним виникненням тяжкої і навіть летальної реакції.

Клінічні ознаки

Реакція гіперчутливості характеризується появою симптомів, що свідчать про поліорганні/системні ураження. Майже всі реакції гіперчутливості будуть мати пропасницю та/або висип як прояви синдрому.

Інші ознаки можуть включати респіраторні симптоми, такі як задишка, біль у горлі, кашель та зміни, які виявляють при рентгенологічному дослідженні грудної порожнини (головним чином поява інфільтратів, що можуть бути локалізованими), гастроентерологічні симптоми, такі як нудота, блювання, діарея або біль у черевній порожнині, що можуть спричинювати помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість реакції гіперчутливості. Іншими ознаками реакції гіперчутливості, що часто спостерігаються, є летаргія або нездужання та симптоми з боку скелетно-м’язової системи (міалгія, міоліз, артралгія).

Симптоми, пов’язані із реакцією гіперчутливості, зрідка посилюються при подовженні терапії і можуть загрожувати життю. Після припинення терапії ці симптоми зазвичай минають.

Лікування

Симптоми реакції гіперчутливості зазвичай з’являються протягом перших 6 тижнів після початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть виникати будь-коли під час терапії. Пацієнти повинні знаходитись під пильним спостереженням, особливо перші 2 місяці лікування Абавіром, консультації слід проводити кожні 2 тижні.

Незалежно від наявності у пацієнтів алелі HLA B*5701, при діагностуванні у них реакції гіперчутливості лікування Абавіром слід припинити негайно.

Лікування Абавіром або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір ніколи не можна поновлювати у пацієнтів, у яких лікування було припинене через реакцію гіперчутливості. Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю.

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції лікування Абавіром слід повністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Особливої уваги потребують пацієнти, які одночасно починають лікування Абавіром та іншими лікарськими засобами, що індукують шкірну токсичність (такі як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Це пов’язано з тим, що важко розрізнити висип, індукований такими препаратами, та реакції гіперчутливості, асоційовані з абакавіром.

Ведення хворого після перерви в лікуванні Абавіром

Незалежно від наявності у пацієнта алелі HLA B*5701, якщо терапія Абавіром була припинена з будь-якої причини і розглядається можливість поновлення терапії, слід з’ясувати, чи не було у пацієнта будь-яких симптомів реакції гіперчутливості. Якщо реакцію гіперчутливості неможливо виключити, лікування Абавіром або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, поновлювати не можна.

Реакції гіперчутливості із швидким початком дії, включаючи життєво небезпечні реакції, виникали у пацієнтів після поновлення лікування Абавіром, якщо вони мали один з основних симптомів гіперчутливості (шкірний висип, пропасниця, шлунково-кишкові, респіраторні або загальні симптоми, такі як летаргія або нездужання) перед припиненням лікування Абавіром. Найпоширенішим ізольованим симптомом реакції гіперчутливості був шкірний висип. До того ж, у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток реакції гіперчутливості при поновленні лікування Абавіром у пацієнтів, якіне мали попередніх симптомів реакційгіперчутливості. В обох випадках, якщо прийнято рішення про поновлення лікування Абавіром, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.

Перед поновленням терапії абакавіром у пацієнтів з невідомим статусом стосовно алелі HLA B*5701, які добре переносили абакавір під час первинного лікування, рекомендується провести скринінг на наявність алелі HLA B*5701. Поновлювати лікування абакавіром пацієнтів з позитивним тестом на алель HLA B*5701 не рекомендується; таке лікування можливе лише у виключних обставинах, коли потенційна користь переважає ризик, та за умови ретельного медичного нагляду.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування Абавіру у період вагітності не встановлена. Застосування Абавіру у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялося про легке минуще підвищення рівня лактату у сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на який впливали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний зв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко лактуючих тварин. Очікується, що це стосується і людини, однак підтверджень цього немає. Жінкам, інфікованим ВІЛ, годувати дітей грудним молоком не рекомендується з метою запобігання передачі ВІЛ. Отже, матерям, які отримують лікування Абавіром, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

За наявними на цей час даними, немає підстав припускати можливість впливу Абавіру на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Препарат приймають незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку ковтати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосувати абакавір у формі розчину для внутрішнього застосування. Альтернативно таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які потрібно вжити одразу.

Дорослі та підлітки, маса тіла яких становить не менше 30 кг

Рекомендована доза Абавіру – 600 мг на добу (1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки 1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Абавіру – ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері або 1 ½ таблетки 1 раз на добу.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Абавіру – ½ таблетки 2 рази на день або 1 таблетка 1 раз на добу.

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується приймати абакавір у формі розчину для перорального застосування.

Ниркова недостатність

Корекція дози препарату цій групі хворих не потрібна.

Печінкова недостатність

Абавір метаболізується головним чином у печінці. Рекомендованою дозою Абавіру для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Child-Pugh 5-6) є 200 мг 2 рази на добу. Для такого зменшення дози слід застосовувати абакавір у формі розчину для перорального застосування. Для лікування пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності Абавір протипоказаний.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру немовлятам до 3 місяців відсутні. Препарат у формі таблеток застосовують для лікування дітей з масою тіла понад 14 кг. Дітям з масою тіла менше 14 кг абакавір рекомендований у формі розчину для перорального застосування.

Передозування.

Відомо, що після прийому одноразової дози Абавіру до 1200мг і добової дози до 1800мг абакавіру жодних несподіваних побічних ефектів не спостерігалось. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримувальну терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції.

Гіперчутливість

У 3,4% пацієнтів із серонегативним статусом стосовно алелі HLA B*5701, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості. При застосуванні абакавіру у дозі 600 мг 1 раз на день рівень гіперчутливості залишався у межах рівня гіперчутливості при застосуванні абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на день.

Деякі реакції гіперчутливості закінчились летально, незважаючи на вжиті запобіжні заходи. Ці реакції характеризувались появою симптомів, що свідчили про поліорганні/системні ураження.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипу та температури.

Симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче.

З боку ш кіри : висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

З боку т равного тракту: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині,виразки у роті.

З боку д ихальної системи :задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви:пропасниця, летаргія, нездужання,набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку н ервової системи :головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції:лімфопенія.

З боку г епатобіліарної системи :підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку к істково-м‘язової системи :міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

З боку с ечовидільної системи :підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

У дітей частіше, ніж у дорослих виникали висип (81 % проти 67 % відповідно) та шлунково-кишкові прояви (70 % проти 54 % відповідно).

Деякі, реакції гіперчутливості сприймаються спочатку гастроентерити, захворювання дихальної системи (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або грипоподібні захворювання. Затримка визначення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати або знову починали приймати Абавір, що спричиняло тяжке загострення реакцій гіперчутливості або навіть летальний наслідок. Тому слід завжди мати на увазі можливість діагностування реакцій гіперчутливості у пацієнтів, у яких спостерігаються наведені вище симптоми.

Симптоми могли виникати будь-коли під час лікування Абавіром, проте зазвичай вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середній час появи – 11 днів). Протягом перших 2 місяців лікування необхідне ретельне медичне спостереження з консультаціями кожні 2 тижні.

Ймовірно, що перерви у лікуванні збільшують ризик розвитку сенсибілізації та відповідно клінічно значущих реакцій гіперчутливості. Тому пацієнтів слід попередити про важливість регулярного прийому Абавіру.

Відновлення прийому Абавіру після реакції гіперчутливості призводить до швидкого повернення цих симптомів у межах кількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя артеріальної гіпотензії та летального наслідку.Незалежно від наявності алелі HLA B*5701 пацієнтам, у яких розвинулась реакція гіперчутливості, слід припинити лікування Абавіром і ніколи не поновлювати його з будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір.

З метою мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції лікування Абавіром слід повністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Реакції гіперчутливості із швидким початком дії, включаючи життєво небезпечні реакції, виникали у пацієнтів після поновлення лікування Абавіром, якщо вони мали один з основних симптомів гіперчутливості (шкірний висип, пропасниця, шлунково-кишкові, респіраторні або загальні прояви, такі як летаргія або нездужання) перед припиненням лікування Абавіром. Найпоширенішим ізольованим симптомом реакції гіперчутливості був шкірний висип. Окрім того, у поодиноких випадках реакції гіперчутливості при поновленні лікування Абавіром розвивалися у пацієнтів, якіне мали попередніх симптомівреакцій гіперчутливості. В обох випадках, якщо прийнято рішення про поновлення лікування Абавіром, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.

Коженого пацієнта слід попередити про ці реакції гіперчутливості при застосуванні абакавіру.

Для багатьох інших побічних реакцій залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони з прийомом Абавіру, чи з інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, чи є результатом хвороби.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворих з будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості. Якщо лікування Абавіром припиняли через наявність хоча б одного з цих симптомів, то у разі поновлення лікування лікарським засобом, що містить абакавір, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги. Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу у піцієнтів, у яких не можна було виключити реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід повністю припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення  побічних  ефектів  класифікується  таким чином:  дуже  часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000,    1/10 000,  

З боку м етаболізму:часто – анорексія.

З боку н ервової системи:часто – головний біль.

З боку т равного тракту:часто – нудота, блювання, діарея; рідко – панкреатит.

З боку ш кіри та підшкірних тканин:часто – висип (без системних симптомів); дуже рідко – поліморфна еритема, синдром Стівенса−Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади:часто – гарячка, летаргія, відчуття слабкості.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом.

Застосування антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне жирове відкладення «горб бізона».

Комбінована антитеровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію.

Були повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або у разі тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25˚С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед, Індія/Hetero Labs Limited, India.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ЮнітIII, Формулейшн Плот №22-110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500055 Телангана,Індія / UnitІІІ, Formulation PlotNо22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India

Попереджувальна картк а (слід мати цю картку весь час при собі)

Абавір

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

У пацієнтів, які лікуються Абавіром, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування Абавіром буде продовжено.Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо :

1) у Вас виник висип на шкірі

АБО

2) у Вас виник один або більше симптомів не менше як із ДВОХ наведених нижче груп:

– гарячка;

– задишка, біль у горлі або кашель;

– нудота, блювання, діарея або біль у животі;

– різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування Абавіром через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ Абавір або інший препарат, що містить абакавір, оскільки при цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати летальний кінець.